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Die verborgene Kunst der Arzneimittelentwicklung: Wie können durch synthetische Analoga wirksamere Medikamente hergestellt werden?
Der Prozess der Arzneimittelentwicklung ist wie ein Abenteuer, das von ständigen Untersuchungen und Korrekturen geprägt ist und letztlich auf dem Weg zu einer besseren Gesundheit der Menschen voranschreitet. Bei diesen Bemühungen spielt die H2L (Hit to Lead)-Phase eine unverzichtbare Rolle. Hierbei handelt es sich um einen Prozess, bei dem vorläufige Screening-Ergebnisse von Verbindungen durch einen begrenzten Optimierungsprozess genutzt werden, um potenzielle Leitverbindungen zu ermitteln.
Der gesamte Prozess der Arzneimittelentdeckung umfasst üblicherweise die folgenden Schritte: Zielvalidierung (TV) → Assay-Entwicklung → Hochdurchsatz-Screening (HTS) → H2L (Hit to Lead) → Leitsubstanzoptimierung (LO) → präklinische Entwicklung → klinische Entwicklung. Nachdem die ersten Screening-Verbindungen in der H2L-Phase bestätigt und ausgewertet wurden, werden sie auf synthetische Analoga ausgeweitet, um die Anzahl wirksamer Kandidatenverbindungen zu erhöhen.
Die im primären Screening identifizierten Verbindungen weisen im Allgemeinen Bindungsaffinitäten im mikromolaren Bereich (10-6 M) für biologische Ziele auf, und durch begrenzte H2L-Optimierung sind die Affinitäten dieser Verbindungen oft um mehrere Größenordnungen erhöht und erreicht den nanomolaren Bereich (10-9 M).
In der H2L-Phase müssen zunächst die „Hit“-Verbindungen aus dem ersten Screening bestätigt werden. Dieser Prozess umfasst mehrere wichtige Methoden, wie Bestätigungstests, Dosis-Wirkungs-Kurven, orthogonale Tests, sekundäres Screening usw. Mithilfe dieser Tests können Forscher die Wirksamkeit einer Verbindung und ihre Selektivität für ein biologisches Ziel bestimmen.
Eine Studie zeigt, dass von 5.000 potenziellen Verbindungen nur eine erfolgreich die klinische Entwicklung durchläuft und schließlich zu einem zugelassenen Medikament wird.
Bestätigung und Verlängerung
Sobald ein „Treffer“ bestätigt ist, wählt das Team auf Grundlage der Ergebnisse verschiedener Tests mehrere neue Verbindungscluster zur weiteren Untersuchung aus. Ideale Verbindungscluster weisen typischerweise die folgenden Eigenschaften auf: hohe Affinität zum Ziel (weniger als 1 μM), Selektivität für andere Ziele, signifikante Wirksamkeit in zellbasierten Tests und gute Indikatoren für die Arzneimittelähnlichkeit. Als nächstes werden die Forscher mit der Synthese verschiedener ähnlicher Verbindungen beginnen, um ihre Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (QSAR) zu verstehen.
Bei der Arzneimittelsynthese verwenden Medizinalchemiker kombinatorische Chemie, Hochdurchsatzchemie oder klassische Methoden der organischen Chemie, um verwandte Verbindungen zu synthetisieren.
Pilot-Optimierungsphase
Beim Eintritt in die Phase der Leitsubstanzoptimierung besteht das Ziel darin, Verbindungen mit höherer Wirksamkeit, reduzierter Off-Target-Aktivität und vernünftigen pharmakokinetischen In-vivo-Vorhersagen zu synthetisieren. Dieser Optimierungsprozess wird durch chemische Modifikationen der „Treffer“-Strukturen erreicht, basierend auf Strukturinformationen, die aus Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) und strukturbasiertem Design gewonnen werden.
Das Forschungsteam wird experimentelle Tests an Tiermodellen durchführen und ADMET-Analysen (Pharmakokinetik in vitro und in vivo) durchführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Verbindungen zu bestätigen.
Bewährte Vorgehensweisen
Zu Bildungszwecken bietet die European Federation of Medicinal Chemistry and Chemical Biology (EFMC) eine Reihe von Webinaren an, darunter Best Practices bei der Treffersuche und Fallstudien zur Treffergenerierung.
Bei diesem wissenschaftlichen Abenteuer der Innovation ist der Prozess der Synthese von Analoga nicht nur eine technische Herausforderung, sondern auch eine wichtige Mission zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit. Welche verborgenen Künste warten bei der Arzneimittelentwicklung der Zukunft darauf, entdeckt zu werden?
