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Der geheime Tanz der Arzneimittelentdeckung: Wie findet man unter vielen Verbindungen den Star von morgen?
Hit to Lead (H2L) ist eine wichtige Phase bei der Entdeckung neuer Medikamente. Es handelt sich dabei um den Prozess der Bewertung kleiner Moleküle, die durch Hochdurchsatz-Screening (HTS) ausgewählt wurden. Eine Reihe von Schritten. In dieser Phase bestätigen die Forscher die „Hit“-Verbindungen und führen eine begrenzte Optimierung durch, die zunächst geprüft wurde, um mögliche Leitverbindungen zu finden, die dann zum nächsten Schritt der Arzneimittelentdeckung übergehen: der Leitstrukturoptimierung (LO). ). Der gesamte Prozess der Arzneimittelentdeckung folgt im Allgemeinen dem folgenden Ablauf: Zielvalidierung (TV) → Assay-Entwicklung → Hochdurchsatz-Screening (HTS) → Hit-to-Lead (H2L) → Leitstrukturoptimierung (LO) → präklinische Entwicklung → klinische Entwicklung.
In der Hit-to-Lead-Phase stehen Forscher normalerweise vor einer anspruchsvollen Aufgabe: Nur jede 5.000 Verbindung, die in die Arzneimittelentdeckung und vorklinische Entwicklung gelangt, hat das Potenzial, schließlich zu einem zugelassenen Medikament zu werden.
In dieser Phase bestehen die ersten Schritte darin, die durch HTS gescreenten ersten Verbindungen zu bestätigen und zu bewerten. Diese Validierungen umfassen typischerweise erneute Tests, Dosis-Wirkungs-Kurven, orthogonale Tests und funktionelle zellbasierte Tests. Mithilfe dieser Methoden können Forscher sicherstellen, dass die untersuchten Verbindungen gegen bestimmte biologische Ziele aktiv und reproduzierbar sind.
Typischerweise weisen diese ersten Screening-Verbindungen Bindungsaffinitäten zu ihren biologischen Zielen im mikromolaren Konzentrationsbereich auf, und nach begrenzter H2L-Optimierung können diese Affinitäten häufig auf den nanomolaren Bereich verbessert werden.
Nachdem der Vorgang der „Strike-Bestätigung“ abgeschlossen ist, erfolgt als nächster Schritt die „Strike-Ausweitung“. An diesem Punkt wird das Forschungsteam auf der Grundlage der bestätigten Verbindungsmerkmale mehrere Verbindungscluster auswählen, die eine hohe Affinität, Selektivität und Wirksamkeit aufweisen. Ideale Verbindungscluster erfordern im Allgemeinen auch arzneimittelähnliche Eigenschaften, eine geringe bis mäßige Bindung an menschliches Serumalbumin und eine geringe Interferenz mit P450-Enzymen und P-Glykoprotein.
Bei den ausgewählten Verbindungen wird der Schwerpunkt auf die synthetische Machbarkeit, die Stabilität der Verbindungen und ihre Leistung in Tiermodellen gelegt, die wesentliche Elemente im Prozess der Entdeckung neuer Medikamente sind.
Nach der H2L-Phase wählen die Forscher drei bis sechs Verbindungsreihen für eine eingehendere Untersuchung aus, einschließlich der Prüfung quantitativer Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSAR). In dieser Phase liegt der Schwerpunkt auf der Entwicklung von Leitsubstanzen mit verbesserter Wirkung, geringeren Nebenwirkungen und geeigneter Pharmakokinetik. Dies bedeutet, dass die Struktur der Verbindung auf molekularer Ebene auf Grundlage des vorhandenen Wissens über Struktur-Aktivitäts-Beziehungen angepasst wird.
In dieser Phase müssen sich die Forscher nicht nur auf chemische Optimierungsstrategien verlassen, sondern auch experimentelle Tests an Tierwirksamkeitsmodellen durchführen. Solche Maßnahmen können die Machbarkeit und Wirksamkeit des endgültigen Arzneimittels in klinischen Anwendungen sicherstellen.
Bewährte Vorgehensweisen sind während des Arzneimittelentdeckungsprozesses von entscheidender Bedeutung, insbesondere in der H2L-Phase. Zu Bildungszwecken veranstaltete die European Federation of Medicinal Chemistry and Chemical Biology (EFMC) eine Reihe von Webinaren, darunter „Best Practices in Hit Discovery“ und „Case Studies in Hit Generation“.
Mit dem Fortschritt von Wissenschaft und Technologie werden die Mittel zur Prüfung und Optimierung von Verbindungen immer vielfältiger, und wir könnten in den nächsten Jahren revolutionäre Veränderungen in der Arzneimittelforschung erleben. Doch wie viele versteckte Herausforderungen warten in diesem scheinbar sicheren Prozess noch darauf, von uns bewältigt zu werden?
