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El misterio de la granzima B: ¿Por qué esta enzima es tan crítica en el sistema inmunológico?
La granzima B (GrB) es una de las serina proteasas más comunes de las células asesinas naturales (células NK) y las células T citotóxicas. Esta enzima es secretada por estas células y trabaja junto con la proteína formadora de poros perforina para promover la apoptosis de las células objetivo. Sin embargo, el papel de la granzima B no se limita a la apoptosis, sino que desempeña múltiples funciones en el sistema inmunitario y tiene un impacto importante en muchas enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Este artículo analizará más de cerca las funciones de la granzima B y su importancia en el sistema inmunológico.
Estructura y función de la Granzima B
En los humanos, la granzima B está codificada por el gen GZMB en el cromosoma 14. El gen tiene una longitud de 3,2 kb y contiene 5 exones. La granzima B es la más abundante de las cinco granzimas humanas y su origen se remonta a un precursor relacionado con la granzima H. Su estructura incluye dos segmentos β de seis hebras y tres segmentos transmembrana. La actividad de la granzima B depende de su estructura de aminoácidos. La granzima B solo se activa cuando la secuencia peptídica amino-terminal es escindida por enzimas, lo que demuestra su fina regulación en el proceso de apoptosis celular.
La estructura de la granzima B consiste en una tríada catalítica que incluye histidina, aspartato y serina, y prefiere el residuo de aspartato después de la posición P1 para la escisión.
Mecanismo de liberación y efecto apoptótico de la Granzima B
La liberación de Granzima B está estrechamente relacionada con la perforina. Cuando las células NK o las células T citotóxicas reconocen las células objetivo, liberan perforina para formar poros, a través de los cuales la granzima B puede ingresar a las células objetivo. Una vez dentro, la Granzima B activa una cascada de enzimas, incluidas las caspasas iniciadoras (como la caspasa 8 y 10) y las caspasas ejecutoras (como la caspasa 3 y 7), desencadenando así el proceso apoptótico.
Objetivos de la granzima B y sus funciones en la muerte celular Los efectos de la granzima B no se limitan a promover la apoptosis, sino que también afectan a múltiples sustratos en el núcleo y la matriz extracelular. Por ejemplo, puede escindir la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y la proteína quinasa del ADN (ADN PK), lo que interfiere con el proceso de reparación del ADN. Además, la granzima B también puede degradar una variedad de proteínas en la matriz extracelular, incluida la fibronectina y las vitaminas, lo que puede provocar muerte celular y respuestas inflamatorias.La granzima B puede escindir hasta 300 sustratos y juega un papel clave en el proceso de apoptosis.
Granzima B y enfermedades autoinmunes
Las concentraciones de granzima B están elevadas en muchas enfermedades, lo que sugiere que juega un papel importante en el proceso patológico. Por ejemplo, en la diabetes tipo 1, la granzima B promueve la apoptosis, lo que conduce a la destrucción de las células beta pancreáticas. Además, la granzima B se ha relacionado directamente con el rechazo de trasplantes de corazón y riñón, lo que hace imperativo su estudio.
La granzima B puede generar antígenos propios, lo que puede conducir al desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Mecanismos reguladores e inhibidores
Para evitar la muerte celular no específica causada por la granzima B, las células utilizan SERPINB9 (también conocido como inhibidor de proteasa nueve) para su regulación. El inhibidor actúa uniéndose a la granzima B, volviéndola inactiva y protegiendo a la célula de sí misma.
El papel de la granzima B en la enfermedadLas últimas investigaciones muestran que la granzima B desempeña un papel clave en una variedad de enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas relacionadas con la edad, como la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En estas condiciones, la muerte celular y la remodelación de la matriz extracelular causadas por la granzima B pueden agravar la enfermedad y conducir a consecuencias más graves. Es importante destacar que los modelos experimentales y los estudios genéticos han resaltado la importancia de la granzima B en estos procesos.
En resumen, la granzima B desempeña múltiples funciones clave en el sistema inmunológico, ya sea promoviendo la apoptosis celular o regulando las respuestas inflamatorias. Esto no sólo refleja su importancia en la fisiología normal, sino que también lo convierte en un objeto de investigación clave en el desarrollo de diversas enfermedades. Entonces, dadas las múltiples funciones de la Granzima B, ¿cómo podemos utilizar eficazmente este conocimiento para tratar enfermedades relacionadas?
