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El doble papel de la granzima B: ¡un fascinante cambio de la destrucción de patógenos externos a la autoprotección!
La granzima B (GrB) es una serina proteasa clave presente en los gránulos de las células asesinas naturales (células NK) y las células T citotóxicas y es esencial para su función. Esta enzima se secreta junto con la perforina y promueve la apoptosis de las células diana. Sin embargo, la Granzima B va más allá de simplemente eliminar patógenos y comienza a exhibir una transformación milagrosa hacia la autoprotección. En este artículo, exploraremos en profundidad la estructura, el mecanismo de acción de la Granzima B y su papel en diversas enfermedades.
Estructura y actividad
En los humanos, la granzima B está codificada por el gen GZMB, ubicado en el cromosoma 14. Este gen tiene una longitud de aproximadamente 3,2 kb y consta de 5 exones. La granzima B es la más abundante de las cinco granzimas en los humanos y tiene una estructura especial y es más activa en concentraciones más bajas en comparación con las diez granzimas en los ratones.
La activación de la granzima B generalmente comienza a partir de una forma inactiva de proenzima, que se vuelve activa después de la escisión por la proteasa C y la proteasa H.
La estructura de la granzima B consta de dos láminas β de seis cadenas y tres segmentos transmembrana; esta estructura está diseñada para permitir que se active a pH neutro, pero permanecer inactiva en entornos ácidos para evitar que las células T citotóxicas experimenten autoapoptosis.
Liberación y apoptosis mediada
La granzima B se libera simultáneamente con la perforina, que se inserta en la membrana de la célula objetivo, formando pequeños orificios que permiten que la granzima B entre en la célula objetivo. Mediante múltiples vías, la granzima B puede ingresar a las células y desencadenar una serie de vías apoptóticas, específicamente escindiendo y activando las caspasas iniciadoras y ejecutoras.
La granzima B activa las vías apoptóticas, incluida la polimerización BAX/BAK promovida por la escisión de BID, lo que conduce a la liberación de citocromo c en las mitocondrias.
Múltiples objetivos de la granzima B
La granzima B exhibe propiedades multi-objetivo y puede actuar sobre cientos de sustratos tanto dentro como fuera de las células. En el núcleo celular, escinde varias proteínas clave implicadas en la reparación del ADN y la replicación viral. En la matriz extracelular, la granzima B puede degradar diversas proteínas, induciendo así inflamación y causando apoptosis celular.
La actividad de la granzima B no sólo afecta la vía apoptótica, sino que también puede desencadenar respuestas inflamatorias locales y tiene el potencial de promover respuestas inmunes.
Regulación e inhibición
En particular, la actividad de la granzima B está regulada por varios inhibidores, el más común de los cuales es SERPINB9 (también conocido como PI-9). Esta proteína se expresa en diferentes tipos de células para protegerse de la muerte celular mediada por la granzima B.
El papel de la granzima B en la enfermedadPI-9 puede formar una forma alostérica estable con la Granzima B, inhibiendo su función y previniendo posibles autolesiones.
El nivel de expresión de la granzima B se mantiene normalmente en el rango de 20 a 40 pg/ml, pero generalmente aumenta en una variedad de enfermedades y está estrechamente relacionado con enfermedades autoinmunes, enfermedades de la piel y otras lesiones crónicas. Por ejemplo, su papel en la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ha atraído mucha atención investigativa.
El papel de la granzima B en la producción de autoantígenos relacionados con la enfermedad y su importancia en la muerte celular sugieren su importancia en la persistencia inmune de la infección y el daño tisular.A medida que los científicos comprenden mejor el papel de la granzima B, trabajan para descubrir su doble papel en la salud y la enfermedad. Esto nos hace preguntarnos si la Granzima B puede convertirse en un objetivo potencial en la prevención y el tratamiento de enfermedades en el futuro.
