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El arte oculto del desarrollo de fármacos: ¿Cómo crear fármacos más potentes a través de análogos sintéticos?
El proceso de desarrollo de medicamentos es como una aventura, con exploración y corrección constantes, y que en última instancia implica avanzar en el camino hacia la salud humana líder. Entre estos esfuerzos, la etapa H2L (Hit to Lead) juega un papel indispensable. Se trata de un proceso que utiliza los resultados preliminares de la evaluación de compuestos a través de un proceso de optimización limitado para identificar posibles compuestos líderes.
Todo el proceso de descubrimiento de fármacos generalmente sigue los siguientes pasos: validación del objetivo (TV) → desarrollo del ensayo → cribado de alto rendimiento (HTS) → H2L (Hit to Lead) → optimización del compuesto principal (LO) → desarrollo preclínico → desarrollo clínico. En la etapa H2L, después de que se confirman y evalúan los compuestos de selección iniciales, se amplían a análogos sintéticos para aumentar el número de compuestos candidatos efectivos.
Los compuestos identificados en la selección primaria generalmente tienen afinidades de unión en el rango micromolar (10-6 M) para objetivos biológicos y, a través de una optimización H2L limitada, las afinidades de estos compuestos a menudo son aumentó en varios órdenes de magnitud, alcanzando el rango nanomolar (10-9 M).
En la etapa H2L, primero se deben confirmar los compuestos "exitosos" del análisis inicial. Este proceso incluye varios métodos importantes, como pruebas de confirmación, curvas dosis-respuesta, pruebas ortogonales, análisis secundario, etc. Estas pruebas ayudan a los investigadores a determinar la eficacia de un compuesto y su selectividad para un objetivo biológico.
Un estudio muestra que de cada 5.000 compuestos potenciales, sólo uno ingresa con éxito en el desarrollo clínico y finalmente se convierte en un fármaco aprobado.
Confirmación y prórroga
Una vez que se confirme un “resultado”, el equipo seleccionará varios grupos de compuestos nuevos para una mayor exploración basándose en los resultados de varias pruebas. Los grupos de compuestos ideales suelen tener las siguientes características: alta afinidad por el objetivo (menos de 1 μM), selectividad por otros objetivos, eficacia significativa en ensayos basados en células y buenos indicadores de similitud con fármacos. A continuación, los investigadores comenzarán a sintetizar diferentes compuestos similares para comprender sus relaciones estructura-actividad (QSAR).
Durante la síntesis de fármacos, los químicos medicinales utilizan química combinatoria, química de alto rendimiento o métodos de química orgánica clásica para sintetizar compuestos relacionados.
Fase de optimización piloto
Al entrar en la etapa de optimización del compuesto principal, el objetivo es sintetizar compuestos con mayor potencia, menor actividad fuera del objetivo y predicciones farmacocinéticas in vivo razonables. Este proceso de optimización se logra a través de la modificación química de las estructuras “impactadas”, con base en información estructural obtenida de las relaciones estructura-actividad (SAR) y el diseño basado en la estructura.
El equipo de investigación realizará pruebas experimentales en modelos animales y realizará análisis ADMET (farmacocinética in vitro e in vivo) para confirmar la eficacia y seguridad de los compuestos.
Mejores prácticas
Con fines educativos, la Federación Europea de Química Medicinal y Biología Química (EFMC) comparte una serie de seminarios web que incluyen mejores prácticas en búsqueda de resultados y estudios de casos en generación de resultados.
En esta aventura científica de perseguir la innovación, el proceso de síntesis de análogos no es sólo un desafío técnico, sino también una misión importante para mejorar la salud humana. ¿Qué artes ocultas esperan ser descubiertas en el diseño de fármacos del futuro?
