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La danza secreta del descubrimiento de fármacos: ¿Cómo encontrar la estrella del mañana entre muchos compuestos?
Hit to Lead (H2L) es una etapa importante en el descubrimiento de nuevos fármacos. Representa el proceso de evaluación de pequeñas moléculas seleccionadas mediante un cribado de alto rendimiento (HTS). Serie de pasos. En esta etapa, los investigadores confirmarán y realizarán una optimización limitada de los compuestos "de éxito" que se han examinado inicialmente para encontrar posibles compuestos líderes, que se avanzarán aún más hasta el siguiente paso del descubrimiento de fármacos: Optimización Líder (LO). Todo el proceso de descubrimiento de fármacos generalmente sigue el siguiente camino: validación del objetivo (TV) → desarrollo del ensayo → detección de alto rendimiento (HTS) → descubrimiento del compuesto líder (H2L) → optimización del compuesto líder (LO) → desarrollo preclínico → desarrollo clínico.
En la etapa de Hit to Lead, los investigadores generalmente enfrentan una tarea desafiante: solo cada 5000 compuestos que ingresan a la fase de descubrimiento de fármacos y desarrollo preclínico tienen el potencial de eventualmente convertirse en fármacos aprobados.
En esta fase, los primeros pasos son confirmar y evaluar los compuestos iniciales examinados por HTS. Estas validaciones generalmente incluyen nuevas pruebas, curvas de dosis-respuesta, pruebas ortogonales y pruebas funcionales basadas en células. Mediante estos métodos, los investigadores pueden garantizar que los compuestos seleccionados sean activos y reproducibles contra objetivos biológicos específicos.
Normalmente, estos compuestos de selección iniciales muestran afinidades de unión con sus objetivos biológicos en el rango de concentración micromolar y, después de una optimización H2L limitada, estas afinidades a menudo se pueden mejorar al rango nanomolar.Una vez completado el proceso de "confirmación de la huelga", el siguiente paso es la "expansión de la huelga". En este punto, el equipo de investigación seleccionará varios grupos de compuestos basándose en las características confirmadas de los compuestos que muestran alta afinidad, selectividad y eficacia. Los grupos de compuestos ideales generalmente también requieren propiedades similares a las de los fármacos, una unión baja a moderada a la albúmina sérica humana y una baja interferencia con las enzimas P450 y la glicoproteína P.
Entre los compuestos seleccionados, se pondrá énfasis en la viabilidad sintética, la estabilidad del compuesto y su desempeño en modelos animales, que son elementos esenciales en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos.
Después de la fase H2L, los investigadores seleccionan de tres a seis series de compuestos para una exploración más profunda, incluida la prueba de la relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Esta fase se centra en el desarrollo de compuestos líderes con actividad mejorada, efectos secundarios reducidos y farmacocinética adecuada. Esto significa que la estructura del compuesto se ajustará a nivel molecular basándose en el conocimiento existente de las relaciones estructura-actividad.
En esta etapa, los investigadores no sólo deben recurrir a estrategias de optimización química, sino también a pruebas experimentales en modelos de eficacia en animales. Estas medidas pueden garantizar la viabilidad y eficacia del fármaco final en aplicaciones clínicas.
Las buenas prácticas son esenciales durante el proceso de descubrimiento de fármacos, especialmente en la etapa H2L. Con fines educativos, la Federación Europea de Química Medicinal y Biología Química (EFMC) compartió una serie de seminarios web que incluían “Mejores prácticas en el descubrimiento de resultados” y “Estudios de casos en la generación de resultados”.
Con el avance de la ciencia y la tecnología, los medios de selección y optimización de compuestos se volverán cada vez más diversos, y podríamos presenciar cambios revolucionarios en el descubrimiento de fármacos en los próximos años. Pero en este proceso aparentemente seguro, ¿cuántos desafíos ocultos aún esperan que superemos?
