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Le gardien de la réparation de l'ADN : quelle est l'importance de NEDD8 dans la réparation des dommages ?
Les dommages à l'ADN sont un phénomène courant au cours de la vie. L'ADN peut être endommagé lors de la division cellulaire, d'une stimulation environnementale ou du métabolisme quotidien. À ce stade, les cellules doivent se réparer rapidement et efficacement pour assurer la stabilité génétique. Ces dernières années, les scientifiques ont découvert une protéine appelée NEDD8 qui joue un rôle clé dans la réparation des dommages à l’ADN. En tant que protéine de type ubiquitine, NEDD8 modifie des protéines spécifiques par un processus appelé NEDDylation, affectant ainsi divers processus physiologiques de la cellule.
« La modification du gène NEDD8 est étroitement liée à une variété de processus biologiques, non seulement limités à la réparation de l'ADN, mais également impliqués dans la progression du cycle cellulaire et la régulation du cytosquelette. »
La fonction principale de NEDD8 est de se lier aux Cullines (protéines de la famille Cullin), qui sont les principaux composants des ligases d'ubiquitine E3. Ces cullines doivent subir une NEDDylation pour fonctionner correctement et réguler le processus d'ubiquitination, l'activation de NEDD8 est donc essentielle à la réparation des dommages à l'ADN.
Processus d'activation et de liaison de NEDD8
Comme l'ubiquitine et les protéines SUMO, l'activation et la conjugaison de NEDD8 nécessitent un traitement à son extrémité C. L'enzyme d'activation E1 de NEDD8 est composée de deux sous-unités, APPBP1 et UBA3. L'hétérodimère formé par la combinaison des deux peut former un intermédiaire thioester à haute énergie dans une réaction dépendante de l'ATP, puis transférer la NEDD8 activée aux enzymes UbcH12 E2 , qui finissent par se lier à différents substrats. La clé réside dans la présence de la ligase E3, qui est également une condition nécessaire à la modification de NEDD8.
Le rôle de NEDD8 dans la réparation de l'ADN
Les dernières recherches montrent que l’accumulation de NEDD8 sur les sites de dommages à l’ADN est un processus très dynamique. En particulier, la modification de NEDD8 joue un rôle clé dans les processus de réparation globale du génome (GGR) et de réparation par excision de nucléotides (NER). Lorsque les cellules sont endommagées par les rayons UV, la protéine CUL4A est activée par NEDD8, qui effectue alors une réparation de l'ADN pour éliminer les parties endommagées.
De plus, NEDD8 joue également un rôle dans la réparation des cassures double brin. La jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) est la principale voie de réparation des cassures double brin. Dans ce processus, les hétérodimères Ku70/Ku80 forment une structure cyclique stable autour des extrémités de l'ADN. Cependant, une fois le processus de réparation terminé, l'anneau doit être supprimé. Cet hétérodimère bloquerait sinon la transcription ou la réplication. À l'heure actuelle, les hétérodimères Ku sont ubiquitinés de manière dépendante des dommages à l'ADN et de la NEDDylation, favorisant la libération de Ku et d'autres composants du NHEJ.
« La modification du gène NEDD8 au cours de la réparation de l'ADN n'est pas seulement le début de la réparation, mais également un indicateur important pour garantir la santé cellulaire. »
NEDD8 et traitement du cancer
Au fur et à mesure que les recherches se sont approfondies, les scientifiques ont découvert que, lors de la progression du cancer, le silence des gènes de réparation de l'ADN peut être causé par l'hyperméthylation de leurs régions promotrices, ce qui aggrave encore l'instabilité génétique et augmente le risque de cellules cancéreuses. Une augmentation substantielle. Parmi les différents cancers, 17 cancers courants ont montré une faible expression des gènes de réparation de l’ADN, comme la leucémie myéloïde chronique.
L’activation de NEDD8 est essentielle pour les voies de réparation de l’ADN. Si l’activation de NEDD8 est inhibée, les cellules peuvent mourir en raison d’une capacité de réparation diminuée, entraînant l’accumulation de dommages génétiques. Cela peut être plus prononcé dans les cellules cancéreuses que dans les cellules normales, en particulier si les cellules cancéreuses présentent déjà des défauts de réparation de l’ADN dus à des modifications épigénétiques antérieures. Des études ont montré que le Pevonedistat (MLN4924), un médicament qui inhibe l’activation de NEDD8, a montré une bonne efficacité dans les essais cliniques.
NEDD8 dans les études précliniques
Lors d’expériences sur des souris, l’étude a montré que le Pevonedistat était capable d’inhiber l’activation de NEDD8, prévenant ainsi l’obésité et l’intolérance au glucose associée à un régime riche en graisses. De même, NEDD8 régule également NF-κB, et son processus d’activation dépend de la dégradation de la protéine IκB, qui nécessite également la participation de NEDD8. En inhibant NEDD8, non seulement la translocation nucléaire de NF-κB a été affectée, mais la survie des souris a également été prolongée.
Tout au long des recherches sur NEDD8, cette protéine a montré son importance à tous les niveaux de la vie, notamment dans le maintien de l’intégrité de l’ADN et la stabilité des cellules. Quel sera l’impact de NEDD8 sur les futurs traitements contre le cancer ? Sera-t-il la clé de nouvelles stratégies anticancéreuses ?
