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Le rôle mystérieux de NEDD8 : comment affecte-t-il le cycle cellulaire et la régulation du cytosquelette ?
La fonction biologique de la protéine NEDD8 dans le corps humain suscite de plus en plus d'intérêt. NEDD8 est une protéine de type ubiquitine (UBL) codée par le gène NEDD8, qui est étroitement liée à la progression du cycle cellulaire et à la régulation du cytosquelette. Même si cela peut sembler être un rôle mineur à première vue, NEDD8 joue un rôle important dans les cellules qui ne peut être sous-estimé.
La séquence d'acides aminés du NEDD8 humain est similaire à 60 % à celle de l'ubiquitine, et le processus de sa liaison covalente à des protéines spécifiques dans les cellules est appelé NEDDylation, qui est similaire au processus d'ubiquitination.
Le processus d’activation et de liaison de NEDD8 est assez difficile. Tout d’abord, la queue C-terminale de NEDD8 doit être traitée avant de pouvoir se lier aux protéines cellulaires. Ce processus nécessite l’aide de NEDD8 pour activer l’enzyme E1, qui se compose de deux sous-unités. Au cours de ce processus, NEDD8 est activé et transféré à une enzyme E2 spécifique, qui interagit ensuite avec un substrat spécifique via une enzyme E3.
Après activation, les substrats NEDD8 sont principalement des cullines, qui sont des composants clés de l'ubiquitine ligase Cullin-RING.
Selon certaines des dernières études, l'élimination de NEDD8 est tout aussi importante, et il existe une variété de protéases qui peuvent accomplir cette tâche, telles que UCHL1, UCHL3 et certaines protéases qui ciblent spécifiquement NEDD8, telles que COP9 signalosome et NEDP1. Les actions de ces protéases sont cruciales pour l’homéostasie cellulaire.
Le rôle de NEDD8 dans la réparation de l'ADN
Le rôle de NEDD8 dans la réparation de l’ADN ne peut pas non plus être ignoré. L’accumulation de NEDD8 sur les sites de dommages à l’ADN est un processus hautement dynamique. En particulier, l’activation de NEDD8 est nécessaire pour favoriser le processus de réparation de l’ADN après des dommages à l’ADN causés par une irradiation UV. Plus précisément, la modification de NEDD8 contribue à augmenter l’efficacité de la voie de réparation de l’ADN, réduisant ainsi efficacement la sensibilité de l’ADN.
Dans le processus de réparation de l'ADN régulé par NEDD8, la voie de jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) est utilisée pour réparer les cassures double brin, et la première étape de ce processus dépend de la stabilité de l'hétérodimère Ku70/Ku80.
NEDD8 dans la chimiothérapie contre le cancer
Des études ont montré que NEDD8 pourrait également jouer un rôle clé dans la progression des cellules cancéreuses. Certains gènes de réparation de l’ADN peuvent devenir hyperméthylés d’une manière qui favorise le cancer. Lorsque l’activation de NEDD8 est inhibée, cela réduit la capacité de la cellule à réparer l’ADN, ce qui expose les cellules cancéreuses à un risque accru de mort.
Lors des essais cliniques menés de 2015 à 2016, le médicament MLN4924 (Pevonedistat) a démontré des effets antitumoraux significatifs dans le processus d'inhibition de l'activation de NEDD8.
Application à la recherche préclinique
L’étude a révélé que le PPARγ, en tant que facteur clé de l’adipogenèse et de l’accumulation des lipides, est régulé par NEDD8 dans sa stabilité, et l’inhibition de NEDD8 peut réduire considérablement l’obésité causée par un régime riche en graisses. En outre, l’étude a également révélé que NEDD8 peut interférer avec la transmission de NF-κB, affectant davantage son activité dans les cellules leucémiques.
Au fur et à mesure que ces études progressaient, les multiples rôles du NEDD8 sont devenus plus clairs. De la régulation du cycle cellulaire à la réparation de l’ADN en passant par le traitement du cancer, NEDD8 semble être un gardien invisible dans la cellule. Comment les recherches futures révéleront-elles des aspects plus mystérieux de cette petite protéine ?
