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Qu'est-ce que la NEDDylation ? Comment ce processus change-t-il le sort des protéines ?
À l'intérieur des cellules, les protéines jouent de multiples rôles, et la réalisation de ces rôles est souvent régulée par diverses modifications. La NEDDylation est un processus important de modification des protéines, similaire à un autre processus de modification mieux connu - l'ubiquitination, qui affecte le cycle de vie et le fonctionnement fonctionnel des cellules. NEDD8 est une protéine de type ubiquitine codée par le gène NEDD8 chez l'homme. Le nom correspondant de cette protéine dans la levure de souris est Rub1. La fonction de NEDD8 est étroitement liée à son processus de modification, qui affecte non seulement le devenir de la protéine, mais est également étroitement lié à des phénomènes biologiques tels que le cycle cellulaire, la réparation de l'ADN et le cancer.
Une fois que NEDD8 est devenu une forme liée de manière covalente, il peut affecter l'activité de protéines spécifiques et sa capacité de régulation modifie dans une certaine mesure le sort de ces protéines.
Démarrage et livraison du processus NEDDylation
Le processus de NEDDylation est comme l'ubiquitination, commençant par l'activation de NEDD8. NEDD8 nécessite l'activation d'enzymes spécifiques. Ce processus est réalisé par l'enzyme E1 activant NEDD8 composée d'APPBP1 et d'UBA3. Au cours de ce processus, UBA3 active NEDD8 via une réaction dépendante de l'ATP pour former un intermédiaire thioester à haute énergie. Une fois NEDD8 activé, il est transféré à l’enzyme UbcH12 E2 et se lie finalement à un substrat spécifique en présence de l’enzyme E3 appropriée.
Le substrat et la fonction de NEDD8
Selon l'évaluation de Brown et al., les substrats les plus connus de NEDD8 sont les protéines cullin (telles que CUL1 et CUL2, etc.), qui sont responsables de servir d'échafaudages moléculaires pour les ligases d'ubiquitine cullin-RING ( CRL). La NEDDylation lie de manière covalente la structure de NEDD8 à un résidu lysine conservé dans la culline. Ce processus favorise l'activité d'ubiquitination du CRL, entraîne ensuite des changements structurels sémantiques et optimise la délivrance d'ubiquitine à la cible.
Mécanisme de suppression NEDD8
L'élimination de NEDD8 consiste principalement en plusieurs protéases différentes, telles que UCHL1, UCHL3 et USP21, qui ont une double spécificité pour NEDD8 et l'ubiquitine. De plus, les enzymes spécifiques éliminant NEDD8 comprennent le complexe de signalisation COP9, qui peut éliminer NEDD8 de la culline, ainsi que NEDP1 (également connu sous le nom de DEN1, SENP8) et d'autres enzymes.
Le rôle de NEDD8 dans la réparation de l'ADN
Lorsque l'ADN est endommagé, l'accumulation de NEDD8 subit des changements dynamiques au niveau du site endommagé. Le processus de NEDDylation dans la réparation par accumulation d’ADN est une sous-voie de la réparation globale du génome (GGR). Dans ce processus, l’activation de Cul4A est cruciale pour la progression du GGR-NER après des dommages à l’ADN causés par les rayons UV. De plus, NEDD8 joue également un rôle important dans la réparation des cassures double brin, en particulier dans la voie de jonction d'extrémité non homologue (NHEJ) utilisée pour réparer les cassures double brin.
Dans le processus de NHEJ, la formation des hétéromères Ku70/Ku80 est l'étape clé de la première étape, mais ces hétéromères doivent être éliminés après réparation, sinon ils entraveront la progression de la transcription et de la réplication.
Applications potentielles en chimiothérapie anticancéreuse
La recherche indique qu'une méthylation excessive des gènes de réparation des dommages à l'ADN pourrait constituer une première étape dans la progression du cancer. L'activation de NEDD8 joue un rôle important dans les voies de réparation de l'ADN telles que NER et NHEJ. Si l’activation de NEDD8 est inhibée, une capacité insuffisante de réparation de l’ADN entraînera la mort cellulaire, ce qui pourrait avoir un impact plus important sur les cellules cancéreuses que sur les cellules normales. Des études pertinentes ont montré que le médicament antitumoral Pevonedistat (MLN4924) peut améliorer considérablement l'efficacité du traitement du cancer et a donné des résultats prometteurs dans plusieurs essais cliniques.
Progrès de la recherche préclinique
L'interaction de l'activation de NEDD8 et de PPARγ joue un rôle crucial dans l'adipogenèse et l'accumulation de lipides. Il a été démontré que le pevonedistat prévient l'obésité et l'intolérance au glucose induites par un régime riche en graisses chez la souris en l'administrant. De plus, il a été démontré que NEDD8 inhibe le transport de NF-κB, et des études cliniques utilisant le même médicament pour cibler différents types de cancer sont également en cours.
Qu'il s'agisse du potentiel de régulation de la fonction cellulaire ou du traitement du cancer, NEDD8 et ses voies de modification présentent diverses possibilités d'application. Les recherches futures en diront-elles davantage sur ce processus, conduisant à de nouveaux traitements ?
