Language
Country/Area
No result found
Menjelajahi struktur ajaib YAP1: Apa desain modul unik dari ko-regulator transkripsi ini?
YAP1 (Yes-associated protein 1), juga dikenal sebagai YAP atau YAP65, adalah koregulator transkripsi yang mendorong transkripsi gen yang terlibat dalam proliferasi sel dan menghambat ekspresi gen apoptosis. YAP1 adalah komponen jalur pensinyalan Hippo, yang mengatur ukuran organ, regenerasi, dan pembentukan tumor. Awalnya diidentifikasi dengan berinteraksi dengan domain pengikat SH3 dari kinase tirosin protein Yes dan Src.
YAP1 dianggap sebagai onkogen yang kuat dan telah meningkatkan ekspresi dalam berbagai kanker manusia.
Struktur
Kloning gen YAP1 memfasilitasi identifikasi struktur protein modular, khususnya wilayah yang disebut domain WW. Dua isoform sambatan dari produk gen YAP1 awalnya diidentifikasi, masing-masing diberi nama YAP1-1 dan YAP1-2. Perbedaan antara keduanya adalah YAP1-2 memiliki domain WW tambahan yang mengkode 38 asam amino. Selain domain WW, struktur modular YAP1 juga mengandung daerah kaya prolin yang terletak di ujung amino, diikuti oleh domain interaksi faktor transkripsi TEAD (TID). Ada satu domain WW dalam isoform YAP1-1, sedangkan isoform YAP1-2 memiliki dua domain WW diikuti oleh motif pengikatan SH3 (SH3-BM). Setelah SH3-BM, ada domain transaktivasi (TAD) dan motif pengikatan domain PDZ (PDZ-BM).
Fungsi
YAP1 adalah koaktivator transkripsi. Aktivitas proliferasi dan onkogennya terutama berasal dari interaksi dengan faktor transkripsi keluarga TEAD. Faktor-faktor ini dapat meningkatkan gen yang mendorong pertumbuhan sel dan menghambat apoptosis. Beberapa mitra fungsional YAP1 telah diidentifikasi, termasuk RUNX, SMAD, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOT, dan ZO1/2. YAP1 dan protein homolog dekatnya TAZ (WWTR1) merupakan efektor utama jalur penekan tumor Hippo.
Ketika jalur Hippo diaktifkan, YAP1 dan TAZ difosforilasi pada residu serin dan kemudian disegel dalam sitoplasma oleh protein 14-3-3.
Ketika jalur Hippo tidak diaktifkan, YAP1/TAZ memasuki nukleus dan mengatur ekspresi gen. Telah dilaporkan bahwa gen yang diatur oleh YAP1 meliputi Birc2, Birc5, faktor pertumbuhan jaringan ikat (CTGF), hormon pengatur asam amino (AREG), Cyr61, Hoxa1, dan Hoxc13. YAP/TAZ juga terbukti bertindak sebagai sensor kekakuan, mengatur mekanotransduksi secara independen dari jalur pensinyalan Hippo.
Pengaturan
Pengaturan biokimia
Dari perspektif biokimia, YAP berpartisipasi dalam dan diatur oleh jalur pensinyalan Hippo. Jalur pensinyalan ini terdiri dari kaskade enzim kinase yang mengarah pada "inaktivasi" YAP dan TAZ. Dalam kaskade pensinyalan ini, kinase TAO memfosforilasi loop aktivasi kinase mirip Ste20 MST1/2 (Thr183 untuk MST1 dan Thr180 untuk MST2). MST1/2 yang aktif kemudian memfosforilasi SAV1 dan MOB1A/B, protein perancah yang membantu dalam perekrutan dan fosforilasi LATS1/2.LATS1/2 juga dapat difosforilasi oleh dua set MAP4K. LATS1/2 memfosforilasi ulang YAP dan TAZ, mengikatnya ke 14-3-3, yang mengakibatkan pemblokiran YAP dan TAZ di sitoplasma.
Mekanotransduksi
Lebih jauh, YAP diatur oleh isyarat mekanis, seperti kekakuan matriks ekstraseluler (ECM), regangan, tekanan geser, atau area adhesi, dan proses ini bergantung pada integritas sitoskeleton. Fenomena lokalisasi yang diinduksi secara mekanis ini diduga disebabkan oleh berbagai faktor seperti perubahan ukuran pori yang disebabkan oleh perataan inti, saluran ion membran inti yang peka terhadap mekanis, dan stabilitas protein mekanis. Faktor mekanis ini juga telah dikaitkan dengan sel kanker tertentu, yang memengaruhi perilakunya melalui pelunakan inti dan kekakuan ECM yang lebih tinggi.
Fenotipe pelunakan inti sel kanker mendorong perataan inti, yang mengarah ke pelokalan YAP, yang dapat menjelaskan ekspresi berlebihannya dalam sel kanker dan perannya dalam mendorong proliferasi.
Signifikansi klinis
Kanker
Deregulasi aktivitas transkripsi yang dimediasi YAP/TAZ dikaitkan dengan perkembangan pertumbuhan sel abnormal, dan hiperaktivasi YAP dan TAZ diamati pada banyak kanker. Oleh karena itu, YAP1 dianggap sebagai target potensial untuk terapi antikanker. YAP diidentifikasi sebagai proto-onkogen tetapi juga dapat bertindak sebagai penekan tumor dalam konteks seluler yang berbeda.
Sebagai target obat
Onkogen YAP1 menjadi target untuk pengembangan obat kanker baru. Senyawa kecil tertentu diketahui mengganggu kompleks YAP1-TEAD atau memblokir fungsi pengikatan domain WW. Molekul kecil ini merupakan senyawa induk potensial untuk pengembangan terapi guna mengobati pasien kanker dengan onkogen YAP yang ditingkatkan atau diekspresikan secara berlebihan.
Perlindungan saraf
Jalur pensinyalan Hippo/YAP dapat memainkan peran perlindungan saraf dengan mengurangi kerusakan sawar darah-otak setelah cedera iskemia/reperfusi serebral.
Mutasi
Mutasi kehilangan fungsi heterogen pada gen YAP1 telah diidentifikasi dalam dua keluarga dengan malformasi okular mayor, dengan atau tanpa karakteristik mata eksternal tambahan seperti kehilangan pendengaran, bibir sumbing dan langit-langit, serta disabilitas intelektual dan penyakit ginjal.
Dalam desain modular YAP1, bagaimana fitur struktural unik ini memengaruhi fungsi biologis utamanya dan aplikasi klinis potensial?
