Language
Country/Area
No result found
YAP1 dan jalur pensinyalan Hippo: Bagaimana ia menentukan kehidupan, kematian, dan pertumbuhan sel?
YAP1 (yes-associated protein 1) merupakan koregulator transkripsi yang menarik perhatian karena kemampuannya dalam mendorong pertumbuhan sel dan menghambat transkripsi gen apoptotik. Sebagai komponen inti jalur pensinyalan Hippo, YAP1 berperan penting dalam mengatur ukuran organ, regenerasi, pembentukan tumor, dan proses biologis lainnya. Artikel ini akan membahas secara mendalam struktur dan fungsi YAP1 serta mengeksplorasi bagaimana YAP1 berperan penting dalam siklus hidup sel.
Struktur YAP1
Kloning gen YAP1 memungkinkan para ilmuwan untuk mengidentifikasi domain protein modular yang disebut domain WW. Awalnya, dua isoform penyambungan produk gen YAP1 diidentifikasi dan diberi nama YAP1-1 dan YAP1-2. Perbedaan antara keduanya adalah YAP1-2 memiliki 38 asam amino lebih banyak, yang mengkode domain WW.
Selain itu, struktur modular YAP1 juga mengandung daerah kaya prolin, diikuti oleh daerah TID yang berinteraksi dengan faktor transkripsi TEAD. Ini diikuti oleh satu domain WW (ciri khas YAP1-1) atau dua domain WW (ciri khas YAP1-2), diikuti oleh SH3-BM dan TAD.
Fungsi YAP1
Sebagai koaktivator transkripsi, aktivitas proliferatif dan onkogenik YAP1 terutama didorong oleh pengikatan faktor transkripsi keluarga TEAD. Faktor transkripsi ini meningkatkan gen yang mendorong pertumbuhan sel dan menghambat apoptosis. YAP1 juga berfungsi dengan berbagai mitra fungsional, termasuk RUNX, SMAD, TP53BP2, dan lainnya.
Dalam jalur pensinyalan penekan tumor Hippo, YAP1 dan kerabat dekatnya TAZ merupakan efektor utama. Ketika jalur pensinyalan diaktifkan, YAP1 dan TAZ difosforilasi pada residu tirosin dan diasingkan dalam sitoplasma oleh protein 14-3-3. Sebaliknya, ketika pensinyalan Hippo tidak diaktifkan, YAP1 dan TAZ memasuki nukleus dan mengatur ekspresi gen.
Pengaturan YAP1
Pengaturan biokimia
Pada tingkat biokimia, YAP1, sebagai komponen jalur pensinyalan Hippo, diatur oleh kaskade kinase. Reaksi ini memicu serangkaian peristiwa fosforilasi, yang pada akhirnya menyebabkan YAP1 dan TAZ dihambat dan dikeluarkan dari nukleus.
Kontrol mekanis
Lokalisasi YAP1 juga dipengaruhi oleh sinyal mekanis, termasuk kekakuan matriks ekstraseluler dan luas permukaan sel, yang terkait erat dengan integritas sitoskeleton. Faktor mekanis ini terkait dengan perilaku sel kanker dan dapat berkontribusi pada ekspresi dan proliferasi YAP1 yang tinggi dalam sel tumor.
Signifikansi klinis
Kanker
Deregulasi aktivitas transkripsi YAP1 terkait erat dengan pertumbuhan sel abnormal dan perkembangan kanker. Karena YAP1 diekspresikan secara berlebihan dalam berbagai kanker, ia merupakan target terapi yang potensial. Namun, tergantung pada lingkungan seluler, YAP1 juga dapat bertindak sebagai penekan tumor.
Sebagai target obat
YAP1 merupakan target untuk pengembangan obat skala besar. Para peneliti telah menemukan bahwa beberapa molekul kecil dapat mengganggu pengikatan YAP1 ke TEAD atau menghambat aksi domain WW. Molekul-molekul kecil ini memberikan petunjuk untuk terapi potensial bagi pasien dengan kanker yang memiliki ekspresi atau amplifikasi YAP1 yang tinggi.
Perlindungan saraf
Jalur pensinyalan Hippo/YAP juga dapat memainkan peran perlindungan saraf dengan mengurangi gangguan sawar otak-darah-otak pada cedera iskemia/reperfusi.
Mutasi
Mutasi hemizigot yang mengakibatkan hilangnya fungsi pada gen YAP1 telah ditemukan pada beberapa keluarga. Anggota keluarga ini memiliki malformasi mata yang parah dan dapat disertai dengan karakteristik lain seperti tuli, bibir sumbing dan langit-langit mulut, cacat intelektual, dan penyakit ginjal.
Dengan kemajuan ilmu pengetahuan, YAP1 dan perannya dalam jalur pensinyalan Hippo semakin menjadi fokus penelitian. Mungkin akan ada lebih banyak inovasi terapi yang menargetkan YAP1 di masa mendatang. Apakah ini akan menghasilkan metode antikanker baru?
