Language
Country/Area
No result found
Penjaga perbaikan DNA: Apa pentingnya NEDD8 dalam perbaikan kerusakan?
Kerusakan DNA merupakan fenomena umum dalam kehidupan. DNA dapat rusak selama pembelahan sel, rangsangan lingkungan, atau metabolisme harian. Pada titik ini, sel harus memperbaiki diri dengan cepat dan efisien untuk memastikan stabilitas genetik. Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah menemukan protein yang disebut NEDD8 yang berperan penting dalam perbaikan kerusakan DNA. Sebagai protein seperti ubiquitin, NEDD8 memodifikasi protein tertentu melalui proses yang disebut NEDDylation, sehingga memengaruhi berbagai proses fisiologis sel.
"Modifikasi NEDD8 terkait erat dengan berbagai proses biologis, tidak hanya terbatas pada perbaikan DNA, tetapi juga terlibat dalam perkembangan siklus sel dan pengaturan sitoskeleton."
Fungsi utama NEDD8 adalah mengikat Cullin (protein keluarga Cullin), yang merupakan komponen utama ligase ubiquitin E3. Cullin ini harus menjalani NEDDylation agar berfungsi dengan baik dan mengatur proses ubikuitinasi, sehingga aktivasi NEDD8 sangat penting untuk perbaikan kerusakan DNA.
Proses aktivasi dan pengikatan NEDD8
Seperti protein ubikuitin dan SUMO, aktivasi dan konjugasi NEDD8 memerlukan pemrosesan di C-terminusnya. Enzim aktivasi E1 NEDD8 terdiri dari dua subunit, APPBP1 dan UBA3. Heterodimer yang terbentuk dari kombinasi keduanya dapat membentuk zat antara tioester berenergi tinggi dalam reaksi yang bergantung pada ATP, dan kemudian mentransfer NEDD8 yang diaktifkan ke enzim UbcH12 E2, yang akhirnya mengikat substrat yang berbeda. Kuncinya terletak pada keberadaan ligase E3, yang juga merupakan kondisi yang diperlukan untuk modifikasi NEDD8.
Peran NEDD8 dalam perbaikan DNA
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa akumulasi NEDD8 di lokasi kerusakan DNA merupakan proses yang sangat dinamis. Secara khusus, modifikasi NEDD8 memainkan peran kunci dalam proses perbaikan genom global (GGR) dan perbaikan eksisi nukleotida (NER). Ketika sel rusak oleh radiasi UV, protein CUL4A diaktifkan oleh NEDD8, yang kemudian melakukan perbaikan DNA untuk membuang bagian yang rusak.
Selain itu, NEDD8 juga berperan dalam perbaikan kerusakan untai ganda. Penggabungan ujung non-homolog (NHEJ) merupakan jalur utama untuk memperbaiki kerusakan untai ganda. Dalam proses ini, heterodimer Ku70/Ku80 membentuk struktur cincin yang stabil di sekitar ujung DNA. Namun, setelah proses perbaikan selesai, cincin tersebut harus dibuang. Jika tidak, heterodimer ini akan menghalangi transkripsi atau replikasi. Pada saat ini, heterodimer Ku diubikuitinasi dengan cara yang bergantung pada kerusakan DNA dan NEDDilasi, yang mendorong pelepasan Ku dan komponen NHEJ lainnya.
"Modifikasi NEDD8 selama perbaikan DNA bukan hanya awal perbaikan, tetapi juga indikator penting untuk memastikan kesehatan sel."
NEDD8 dan pengobatan kanker
Seiring penelitian semakin mendalam, para ilmuwan menemukan bahwa selama perkembangan kanker, pembungkaman gen perbaikan DNA dapat disebabkan oleh hipermetilasi daerah promotornya, yang selanjutnya memperburuk ketidakstabilan genetik dan meningkatkan risiko sel kanker. Peningkatan yang substansial. Di antara berbagai kanker, 17 kanker umum menunjukkan ekspresi gen perbaikan DNA yang rendah, seperti leukemia myeloid kronis.
Aktivasi NEDD8 sangat penting untuk jalur perbaikan DNA. Jika aktivasi NEDD8 dihambat, sel-sel dapat mati karena kapasitas perbaikan yang menurun, yang menyebabkan akumulasi kerusakan genetik. Hal ini mungkin lebih jelas pada sel-sel kanker daripada pada sel-sel normal, terutama jika sel-sel kanker sudah memiliki cacat perbaikan DNA karena modifikasi epigenetik sebelumnya. Penelitian telah menunjukkan bahwa Pevonedistat (MLN4924), obat yang menghambat aktivasi NEDD8, telah menunjukkan kemanjuran yang baik dalam uji klinis.
NEDD8 dalam studi praklinis
Dalam percobaan pada tikus, penelitian menunjukkan bahwa Pevonedistat mampu menghambat aktivasi NEDD8, sehingga mencegah obesitas dan intoleransi glukosa terkait yang disebabkan oleh diet tinggi lemak. Demikian pula, NEDD8 juga mengatur NF-κB, dan proses aktivasinya bergantung pada degradasi protein IκB, yang juga memerlukan partisipasi NEDD8. Dengan menghambat NEDD8, tidak hanya translokasi nuklir NF-κB yang terpengaruh, tetapi kelangsungan hidup tikus juga diperpanjang.
Sepanjang penelitian tentang NEDD8, protein ini telah menunjukkan pentingnya di semua tingkat kehidupan, terutama dalam menjaga integritas DNA dan stabilitas sel. Bagaimana NEDD8 akan memengaruhi pengobatan kanker di masa mendatang? Apakah ini akan menjadi kunci bagi strategi antikanker baru?
