Language
Country/Area
No result found
Apa itu NEDDylation? Bagaimana proses ini mengubah nasib protein?
Di dalam sel, protein memainkan banyak peran, dan realisasi peran ini sering diatur oleh berbagai modifikasi. NEDDilasi adalah proses modifikasi protein yang penting, mirip dengan proses modifikasi lain yang lebih dikenal - ubikuitinasi, yang memengaruhi siklus hidup dan operasi fungsional sel. NEDD8 adalah protein mirip ubikuitin yang dikodekan oleh gen NEDD8 pada manusia. Nama yang sesuai untuk protein ini dalam ragi tikus adalah Rub1. Fungsi NEDD8 terkait erat dengan proses modifikasinya, yang tidak hanya memengaruhi nasib protein, tetapi juga terkait erat dengan fenomena biologis seperti siklus sel, perbaikan DNA, dan kanker.
Setelah NEDD8 menjadi bentuk yang terikat secara kovalen, ia dapat memengaruhi aktivitas protein tertentu, dan kemampuan pengaturannya mengubah nasib protein ini sampai batas tertentu.
Memulai dan mengirimkan proses NEDDylation
Proses NEDDylation mirip dengan ubikuitinasi, dimulai dengan aktivasi NEDD8. NEDD8 memerlukan enzim tertentu untuk diaktifkan. Proses ini dicapai dengan mengaktifkan enzim E1 NEDD8 yang terdiri dari APPBP1 dan UBA3. Selama proses ini, UBA3 mengaktifkan NEDD8 melalui reaksi yang bergantung pada ATP untuk membentuk zat antara tioester berenergi tinggi. Setelah NEDD8 diaktifkan, zat tersebut ditransfer ke enzim E2 UbcH12 dan akhirnya mengikat substrat tertentu dengan adanya enzim E3 yang sesuai.
Substrat dan fungsi NEDD8
Menurut evaluasi Brown et al., substrat NEDD8 yang paling terkenal adalah protein cullin (seperti CUL1 dan CUL2, dll.), yang bertanggung jawab untuk berfungsi sebagai perancah molekuler untuk ligase ubiquitin cullin-RING (CRL). NEDDilasi mengikat secara kovalen struktur NEDD8 ke residu lisin yang terkonservasi dalam cullin. Proses ini mendorong aktivitas ubiquitinasi CRL, selanjutnya menimbulkan perubahan struktural semantik, dan mengoptimalkan pengiriman ubiquitin ke target. Transfer protein.
Mekanisme penghapusan NEDD8
Penghapusan NEDD8 terutama terdiri dari beberapa protease yang berbeda, seperti UCHL1, UCHL3 dan USP21, yang memiliki spesifisitas ganda untuk NEDD8 dan ubiquitin. Selain itu, enzim penghilang NEDD8 yang spesifik meliputi kompleks pensinyalan COP9, yang dapat menghilangkan NEDD8 dari cullin, dan NEDP1 (juga dikenal sebagai DEN1, SENP8) dan enzim lainnya.
Peran NEDD8 dalam perbaikan DNA
Ketika DNA rusak, akumulasi NEDD8 akan mengalami perubahan dinamis di lokasi yang rusak. Proses NEDDilasi dalam perbaikan akumulasi DNA merupakan sub-jalur perbaikan genom global (GGR). Dalam proses ini, aktivasi Cul4A sangat penting untuk perkembangan GGR-NER setelah kerusakan DNA yang disebabkan oleh radiasi UV. Selain itu, NEDD8 juga memainkan peran penting dalam perbaikan kerusakan untai ganda, terutama dalam jalur penyambungan ujung non-homolog (NHEJ) yang digunakan untuk memperbaiki kerusakan untai ganda.
Dalam proses NHEJ, pembentukan heteromer Ku70/Ku80 merupakan langkah kunci pada langkah pertama, tetapi heteromer ini harus dihilangkan setelah perbaikan, jika tidak, heteromer ini akan menghambat kemajuan transkripsi dan replikasi.
Potensi aplikasi dalam kemoterapi kanker
Penelitian menunjukkan bahwa metilasi berlebihan pada gen perbaikan kerusakan DNA mungkin merupakan langkah awal dalam perkembangan kanker. Aktivasi NEDD8 memainkan peran penting dalam jalur perbaikan DNA seperti NER dan NHEJ. Jika aktivasi NEDD8 dihambat, kapasitas perbaikan DNA yang tidak memadai akan menyebabkan kematian sel, yang mungkin berdampak lebih signifikan pada sel kanker daripada pada sel normal. Studi yang relevan telah menunjukkan bahwa obat antitumor Pevonedistat (MLN4924) dapat secara signifikan meningkatkan kemanjuran pengobatan kanker dan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam berbagai uji klinis.
Kemajuan dalam penelitian praklinis
Interaksi aktivasi NEDD8 dan PPARγ memainkan peran penting dalam adipogenesis dan akumulasi lipid. Pevonedistat telah terbukti mencegah obesitas yang disebabkan oleh pola makan berlemak tinggi dan intoleransi glukosa pada tikus dengan pemberiannya. Selain itu, NEDD8 telah ditemukan menghambat transportasi NF-κB, dan studi klinis menggunakan obat yang sama untuk menargetkan berbagai jenis kanker juga sedang berlangsung secara aktif.
Baik itu potensi untuk mengatur fungsi sel atau pengobatan kanker, NEDD8 dan jalur modifikasinya menunjukkan berbagai kemungkinan aplikasi. Akankah penelitian di masa mendatang mengungkap lebih banyak tentang proses ini, yang mengarah pada pengobatan baru?
