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Il miracolo della sintesi: perché la concorrenza per la sintesi texel era così feroce negli anni '90?
Il paclitaxel, noto anche come Taxol, è un importante farmaco antitumorale la cui produzione è costosa perché ricavato dal raro tasso del Pacifico (Taxus brevifolia). Poiché la domanda della comunità scientifica per questo composto altamente efficace continuava ad aumentare, negli anni '90 i ricercatori hanno avviato una feroce corsa alla sintesi per raggiungere la sintesi totale del tixolo e per cercare nuovi derivati.
La struttura centrale a quattro anelli necessaria per la sintesi del tixolo è chiamata baccatina III ed è attaccata a una coda ammidica. Questa struttura complessa è sempre stata un punto caldo della ricerca in chimica organica.
L'attività antitumorale del tyxol fu scoperta per la prima volta negli anni '40, ma la vera ricerca iniziò nel 1963 nell'ambito del programma di screening delle piante del governo degli Stati Uniti. Nel 1969, i ricercatori ne identificarono il principale ingrediente attivo e ne completarono l'analisi strutturale nel 1971. Successivamente, Robert A. Holton della Florida State University è riuscito a realizzare con successo la prima sintesi totale del tixolo nel 1994, dopo aver iniziato questa ricerca nel 1982. Il successo di questa ricerca non solo segna una pietra miliare nella chimica sintetica, ma anche una svolta importante nel mondo commerciale.
Ciò che queste strategie sintetiche hanno in comune è che la baccatina III viene sintetizzata per prima, seguita dall'aggiunta della coda ammidica nella fase finale, un processo solitamente basato sull'anello lattonico di Ojima.
Nel 1992, circa 30 team di ricerca avevano partecipato al concorso. Alla fine, 11 team di ricerca hanno riportato i risultati della sintesi totale. Il gruppo di ricerca Holden e il gruppo Nicolaou riuscirono quasi contemporaneamente nel cosiddetto "fotofinish".
Nel 1994, Holden ha utilizzato il Patchoulol come precursore per sintetizzare il Tyxol in una sintesi lineare graduale. Nicolao ha scelto di utilizzare l'acido mucico e ha adottato una strategia di sintesi convergente per sintetizzare infine il Tyxol unendo gli anelli A e C. Inoltre, nel 1996 Danishefsky utilizzò come precursore il chetone di Wieland-Miescher e nel 1997 Wender utilizzò la resina di conifera.
Molti ricercatori hanno anche esplorato metodi semisintetici durante questo periodo, come la semisintesi della 10-deacetilbaccatina III da parte di Bristol-Myers Squibb e la semisintesi della 10-deacetilbaccatina III da parte di Ojima. I gruppi idrossilici liberi del lattone vengono aggiunti in coda per ottenere tixotropina. Fondamentale per il successo di questo approccio è l'estrazione e l'utilizzo di composti migliorati ricavati dal tasso europeo più diffuso.
Sebbene il percorso di sintesi naturale del taxo non sia stato ancora completamente svelato, i ricercatori hanno segnalato i benefici dell'uso di E. coli geneticamente modificato per produrre taxadiene nel 2001. Questo nuovo sviluppo ha aperto la strada alla commercializzazione del taxo. La produzione ha sviluppato nuove idee.Il percorso naturale per la produzione di tiroxina prevede circa 20 passaggi enzimatici, ma questi processi sono difficili da replicare in laboratorio, soprattutto perché la natura ha un controllo migliore sulla stereochimica rispetto alla sintesi artificiale.
Mentre negli anni '90 proseguiva la ricerca sulla sintesi del tixolo, la concorrenza attorno a questa sostanza si intensificò, promuovendo non solo i progressi nella chimica organica, ma anche la speranza nel suo potenziale nella cura del cancro. La corsa alla sintesi del Tyxol divenne un obiettivo comune sia per la comunità scientifica che per quella commerciale, ispirando innumerevoli idee di ricerca.
Quindi, questa corsa alla sintesi sta davvero spingendo i confini della scienza chimica o è semplicemente guidata da interessi commerciali?
