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Il guardiano della riparazione del DNA: qual è l'importanza di NEDD8 nella riparazione dei danni?
Il danno al DNA è un fenomeno comune nel corso della vita. Il DNA può essere danneggiato durante la divisione cellulare, la stimolazione ambientale o il metabolismo quotidiano. A questo punto, le cellule devono ripararsi rapidamente ed efficacemente per garantire la stabilità genetica. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto una proteina chiamata NEDD8 che svolge un ruolo chiave nella riparazione dei danni al DNA. Essendo una proteina simile all'ubiquitina, la NEDD8 modifica proteine specifiche attraverso un processo chiamato NEDDilazione, influenzando così vari processi fisiologici della cellula.
"La modifica di NEDD8 è strettamente correlata a una varietà di processi biologici, non solo limitati alla riparazione del DNA, ma anche coinvolti nella progressione del ciclo cellulare e nella regolazione del citoscheletro."
La funzione principale di NEDD8 è quella di legarsi alle Culline (proteine della famiglia Culline), che sono i componenti principali delle ligasi dell'ubiquitina E3. Queste culline devono subire la NEDDilazione per funzionare correttamente e regolare il processo di ubiquitinazione, quindi l'attivazione della NEDD8 è essenziale per la riparazione dei danni al DNA.
Processo di attivazione e legame di NEDD8
Come l'ubiquitina e le proteine SUMO, l'attivazione e la coniugazione di NEDD8 richiedono l'elaborazione al suo C-terminale. L'enzima di attivazione E1 di NEDD8 è composto da due subunità, APPBP1 e UBA3. L'eterodimero formato dalla combinazione dei due può formare un intermedio tioestere ad alta energia in una reazione dipendente da ATP, e quindi trasferire il NEDD8 attivato agli enzimi UbcH12 E2 , che alla fine si legano a substrati diversi. La chiave sta nella presenza della E3 ligasi, che è anche una condizione necessaria per la modifica di NEDD8.
Il ruolo di NEDD8 nella riparazione del DNA
Le ricerche più recenti dimostrano che l'accumulo di NEDD8 nei siti di danno al DNA è un processo molto dinamico. In particolare, la modifica di NEDD8 svolge un ruolo chiave nei processi di riparazione globale del genoma (GGR) e di riparazione dell'escissione dei nucleotidi (NER). Quando le cellule vengono danneggiate dai raggi UV, la proteina CUL4A viene attivata da NEDD8, che poi ripara il DNA per rimuovere le parti danneggiate.
Inoltre, NEDD8 svolge un ruolo anche nella riparazione delle rotture del doppio filamento. La giunzione delle estremità non omologhe (NHEJ) è il percorso principale per riparare le rotture del doppio filamento. In questo processo, gli eterodimeri Ku70/Ku80 formano una struttura ad anello stabile attorno alle estremità del DNA. Tuttavia, una volta completato il processo di riparazione, l'anello deve essere rimosso. Questo eterodimero altrimenti bloccherebbe la trascrizione o la replicazione. In questa fase, gli eterodimeri Ku vengono ubiquitinati in modo dipendente dal danno al DNA e dalla NEDdilazione, promuovendo il rilascio di Ku e di altri componenti NHEJ.
"La modifica di NEDD8 durante la riparazione del DNA non è solo l'inizio della riparazione, ma anche un indicatore importante per garantire la salute delle cellule."
NEDD8 e trattamento del cancro
Con l'approfondimento della ricerca, gli scienziati hanno scoperto che durante la progressione del cancro, il silenziamento dei geni di riparazione del DNA può essere causato dall'ipermetilazione delle loro regioni promotrici, che esacerba ulteriormente l'instabilità genetica e aumenta il rischio di cellule cancerose. Un aumento sostanziale. Tra i vari tumori, 17 tumori comuni hanno mostrato una bassa espressione dei geni di riparazione del DNA, come la leucemia mieloide cronica.
L'attivazione di NEDD8 è fondamentale per i percorsi di riparazione del DNA. Se l'attivazione di NEDD8 viene inibita, le cellule possono morire a causa della ridotta capacità di riparazione, con conseguente accumulo di danni genetici. Questo fenomeno potrebbe essere più pronunciato nelle cellule tumorali rispetto a quelle normali, soprattutto se le cellule tumorali presentano già difetti nella riparazione del DNA dovuti a precedenti modifiche epigenetiche. Studi hanno dimostrato che Pevonedistat (MLN4924), un farmaco che inibisce l'attivazione di NEDD8, ha mostrato una buona efficacia negli studi clinici.
NEDD8 negli studi preclinici
Negli esperimenti sui topi, lo studio ha dimostrato che Pevonedistat è in grado di inibire l'attivazione di NEDD8, prevenendo così l'obesità e l'intolleranza al glucosio correlata causata da una dieta ricca di grassi. Allo stesso modo, NEDD8 regola anche NF-κB e il suo processo di attivazione dipende dalla degradazione della proteina IκB, che richiede anch'essa la partecipazione di NEDD8. Inibendo NEDD8, non solo è stata influenzata la traslocazione nucleare di NF-κB, ma è stata anche prolungata la sopravvivenza dei topi.
Nel corso delle ricerche sulla NEDD8, questa proteina ha dimostrato la sua importanza a tutti i livelli della vita, in particolare nel mantenimento dell'integrità del DNA e della stabilità delle cellule. In che modo NEDD8 influenzerà i futuri trattamenti contro il cancro? Sarà la chiave per nuove strategie antitumorali?
