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Cos'è la NEDDilazione? In che modo questo processo cambia il destino delle proteine?
All'interno delle cellule, le proteine svolgono molteplici ruoli e la realizzazione di questi ruoli è spesso regolata da varie modifiche. La NEDDilazione è un importante processo di modificazione delle proteine, simile a un altro processo di modificazione più noto, l'ubiquitinazione, che influenza il ciclo di vita e il funzionamento funzionale delle cellule. NEDD8 è una proteina simile all'ubiquitina codificata dal gene NEDD8 negli esseri umani. Il nome corrispondente di questa proteina nel lievito di topo è Rub1. La funzione di NEDD8 è strettamente correlata al suo processo di modifica, che non riguarda solo il destino della proteina, ma è anche strettamente legato a fenomeni biologici come il ciclo cellulare, la riparazione del DNA e il cancro.
Dopo che NEDD8 diventa una forma legata in modo covalente, può influenzare l'attività di proteine specifiche e la sua capacità di regolazione cambia in una certa misura il destino di queste proteine.
Avvio ed erogazione del processo NEDDilazione
Il processo di NEDDylazione è come l'ubiquitinazione, a partire dall'attivazione di NEDD8. NEDD8 richiede l'attivazione di enzimi specifici. Questo processo è ottenuto dall'enzima E1 che attiva NEDD8 composto da APPBP1 e UBA3. Durante questo processo, UBA3 attiva NEDD8 attraverso una reazione dipendente dall'ATP per formare un intermedio tioestere ad alta energia. Dopo l'attivazione di NEDD8, viene trasferito all'enzima UbcH12 E2 e infine si lega a un substrato specifico in presenza dell'enzima E3 appropriato.
Il substrato e la funzione di NEDD8
Secondo la valutazione di Brown et al., i substrati più noti di NEDD8 sono le proteine cullin (come CUL1 e CUL2, ecc.), che sono responsabili di fungere da impalcature molecolari per le ubiquitina ligasi cullin-RING ( CRL). La NEDDilazione lega covalentemente la struttura di NEDD8 a un residuo di lisina conservato nella cullina. Questo processo promuove l'attività di ubiquitinazione del CRL, determina successivamente cambiamenti strutturali semantici e ottimizza la consegna dell'ubiquitina al trasferimento proteico.
Meccanismo di rimozione NEDD8
La rimozione di NEDD8 consiste principalmente di diverse proteasi, come UCHL1, UCHL3 e USP21, che hanno una doppia specificità per NEDD8 e ubiquitina. Inoltre, specifici enzimi che rimuovono NEDD8 includono il complesso di segnalazione COP9, che può rimuovere NEDD8 dalla cullina, e NEDP1 (noto anche come DEN1, SENP8) e altri enzimi.
Il ruolo di NEDD8 nella riparazione del DNA
Quando il DNA è danneggiato, l'accumulo di NEDD8 subirà cambiamenti dinamici nel sito danneggiato. Il processo NEDDilazione nella riparazione dell'accumulo del DNA è un sottopercorso della riparazione globale del genoma (GGR). In questo processo, l’attivazione di Cul4A è cruciale per la progressione del GGR-NER dopo il danno al DNA causato dalle radiazioni UV. Inoltre, NEDD8 svolge anche un ruolo importante nella riparazione delle rotture del doppio filamento, in particolare nel percorso di giunzione delle estremità non omologhe (NHEJ) utilizzato per riparare le rotture del doppio filamento.
Nel processo di NHEJ, la formazione di eteromeri Ku70/Ku80 è il passaggio chiave nella prima fase, ma questi eteromeri devono essere rimossi dopo la riparazione, altrimenti ostacoleranno il progresso della trascrizione e della replicazione.
Potenziali applicazioni nella chemioterapia antitumorale
La ricerca indica che un'eccessiva metilazione dei geni riparatori del danno al DNA potrebbe rappresentare un primo passo nella progressione del cancro. L'attivazione di NEDD8 svolge un ruolo importante nelle vie di riparazione del DNA come NER e NHEJ. Se l’attivazione di NEDD8 viene inibita, un’insufficiente capacità di riparazione del DNA porterà alla morte cellulare, che potrebbe avere un impatto più significativo sulle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. Studi pertinenti hanno dimostrato che il farmaco antitumorale Pevonedistat (MLN4924) può migliorare significativamente l’efficacia del trattamento del cancro e ha mostrato risultati promettenti in numerosi studi clinici.
Progressi nella ricerca preclinica
L'interazione tra l'attivazione di NEDD8 e PPARγ svolge un ruolo cruciale nell'adipogenesi e nell'accumulo di lipidi. È stato dimostrato che pevonedistat previene l'obesità indotta da una dieta ricca di grassi e l'intolleranza al glucosio nei topi mediante la sua somministrazione. Inoltre, è stato scoperto che NEDD8 inibisce il trasporto di NF-κB e sono attivamente in corso anche studi clinici che utilizzano lo stesso farmaco per colpire diversi tipi di cancro.
Che si tratti del potenziale di regolazione della funzione cellulare o del trattamento del cancro, NEDD8 e i suoi percorsi di modificazione mostrano diverse possibilità di applicazione. La ricerca futura rivelerà di più su questo processo, portando a nuovi trattamenti?
