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Il ruolo misterioso di NEDD8: come influisce sul ciclo cellulare e sulla regolazione dello scheletro?
La funzione biologica della proteina NEDD8 nel corpo umano sta gradualmente guadagnando attenzione. NEDD8 è una proteina simile all'ubiquitina (UBL) codificata dal gene NEDD8, che è strettamente correlata alla progressione del ciclo cellulare e alla regolazione del citoscheletro. Anche se a prima vista può sembrare un ruolo secondario, la NEDD8 svolge un ruolo importante nelle cellule che non può essere sottovalutato.
La sequenza aminoacidica della NEDD8 umana è simile al 60% a quella dell'ubiquitina e il processo del suo legame covalente a proteine specifiche nelle cellule è chiamato NEDDilazione, che è simile al processo di ubiquitinazione.
Il processo di attivazione e legame di NEDD8 è piuttosto impegnativo. Innanzitutto, la coda C-terminale del NEDD8 deve essere elaborata prima che possa legarsi alle proteine cellulari. Questo processo richiede l'assistenza di NEDD8 per attivare l'enzima E1, che è costituito da due subunità. Durante questo processo, NEDD8 viene attivato e trasferito a uno specifico enzima E2, che poi interagisce con uno specifico substrato attraverso un enzima E3.
Dopo l'attivazione, i substrati NEDD8 sono principalmente le culline, componenti chiave dell'ubiquitina ligasi Cullin-RING.
Secondo alcuni degli studi più recenti, la rimozione di NEDD8 è altrettanto importante, e ci sono diverse proteasi che possono svolgere questo compito, come UCHL1, UCHL3 e alcune proteasi che prendono di mira specificamente NEDD8, come COP9 segnalesoma e NEDP1. L'azione di queste proteasi è fondamentale per l'omeostasi cellulare.
Il ruolo di NEDD8 nella riparazione del DNA
Non si può ignorare neanche il ruolo della NEDD8 nella riparazione del DNA. L'accumulo di NEDD8 nei siti di danno al DNA è un processo altamente dinamico. In particolare, l'attivazione di NEDD8 è necessaria per promuovere il processo di riparazione del DNA dopo danni al DNA causati dall'irradiazione UV. Nello specifico, la modifica di NEDD8 contribuisce ad aumentare l'efficienza del percorso di riparazione del DNA, riducendo di fatto la sensibilità del DNA.
Nel processo di riparazione del DNA regolato da NEDD8, il percorso di giunzione delle estremità non omologhe (NHEJ) viene utilizzato per riparare le rotture del doppio filamento e il primo passaggio di questo processo dipende dalla stabilità dell'eterodimero Ku70/Ku80.
NEDD8 nella chemioterapia del cancro
Gli studi hanno dimostrato che NEDD8 potrebbe svolgere un ruolo chiave anche nella progressione delle cellule tumorali. Alcuni geni deputati alla riparazione del DNA potrebbero ipermetilarsi, favorendo così lo sviluppo del cancro. Quando l'attivazione di NEDD8 viene inibita, si riduce la capacità della cellula di riparare il DNA, esponendo le cellule tumorali a un rischio maggiore di morte.
Negli studi clinici condotti tra il 2015 e il 2016, il farmaco MLN4924 (Pevonedistat) ha dimostrato significativi effetti antitumorali nel processo di inibizione dell'attivazione di NEDD8.
Applicazione nella ricerca preclinica
Lo studio ha scoperto che il PPARγ, fattore chiave nell'adipogenesi e nell'accumulo di lipidi, è regolato da NEDD8 nella sua stabilità e che l'inibizione di NEDD8 può ridurre significativamente l'obesità causata da una dieta ricca di grassi. Inoltre, lo studio ha anche scoperto che NEDD8 può interferire con la trasmissione di NF-κB, influenzando ulteriormente la sua attività nelle cellule leucemiche.
Con il progredire di questi studi, i molteplici ruoli del NEDD8 sono diventati più chiari. Dalla regolazione del ciclo cellulare alla riparazione del DNA fino alla cura del cancro, NEDD8 sembra essere un guardiano invisibile nella cellula. In che modo la ricerca futura svelerà gli aspetti più misteriosi di questa piccola proteina?
