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Carico mutazionale tumorale (TMB): perché è un marcatore chiave nel trattamento del cancro?
Nei laboratori di ricerca sulla cura del cancro, il carico mutazionale tumorale (TMB) è diventato un indicatore importante. Questa metrica misura il numero di mutazioni non ereditarie per milione di sequenze del genoma e la sua capacità di misurazione è stata migliorata grazie alle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione. Osservando l'associazione tra TMB elevato e mutazioni nella riparazione dei danni al DNA, i ricercatori hanno scoperto che l'aumento di questi fattori potrebbe essere associato agli effetti terapeutici degli inibitori dei checkpoint immunitari, offrendo così maggiori benefici clinici ai pazienti.
È stato dimostrato che un TMB elevato è un importante biomarcatore per predire la sopravvivenza, indipendentemente dal tipo, dallo stadio o dal grado del cancro.
Il valore del TMB come biomarcatore
Uno dei meccanismi di sopravvivenza nei tumori è l'aumento dell'espressione delle molecole di checkpoint immunitario per sopprimere specifiche cellule T tumorali, in modo che non possano essere riconosciute ed eliminate. Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) hanno dimostrato una notevole efficacia nell'aiutare il sistema immunitario a colpire le cellule tumorali. Studi hanno dimostrato che i pazienti con TMB elevato tendono a trarre maggiori benefici dalla terapia con ICI, il che rende senza dubbio il TMB un importante indicatore predittivo.
Diversi livelli di TMB sono associati alle risposte dei pazienti agli inibitori dei checkpoint immunitari, il che ci fa attendere con ansia la sua successiva applicazione clinica.
Associazione del TMB con la risposta al trattamento
Gli studi hanno dimostrato che quanto più alto è il TMB, tanto più alto è il tasso di risposta del paziente alla terapia basata sui checkpoint immunitari. I dati mostrano che il tasso di risposta degli ICI corrispondente a un livello di TMB pari a 20 è del 58%, mentre quello inferiore a 20 è pari a solo il 20%. Come dimostrato da molteplici studi, il TMB è chiaramente diventato un fattore importante nella nuova generazione di trattamenti contro il cancro.
Variabilità del TMB tra i tipi di cancroIl TMB mostra una variabilità significativa tra i diversi tipi di cancro. Prendendo come esempi il melanoma e il carcinoma polmonare non a piccole cellule, questi tumori presentano generalmente livelli di TMB elevati, mentre la leucemia e alcuni tumori pediatrici presentano valori di TMB più bassi. Questa variabilità è fondamentale per lo sviluppo di strategie di trattamento del cancro, poiché i diversi tipi di cancro presentano diverse sensibilità al TMB.
Sfide del calcolo del TMBL'eterogeneità del tumore e la fonte del campione (primario o metastatico) influiscono notevolmente sul calcolo del TMB e sulla sua successiva efficacia terapeutica.
Attualmente, sussistono ancora differenze negli standard di calcolo del TMB nei diversi ambienti clinici e di ricerca. Nel complesso, il sequenziamento dell'intero genoma, il sequenziamento dell'intero esoma e gli approcci basati su panel possono essere tutti utilizzati per calcolare il TMB, il che solleva importanti discussioni sulla coerenza dei dati.
L'accuratezza dei dati inciderà direttamente sulla nostra capacità di prevedere con accuratezza la risposta dei pazienti alla terapia basata sui checkpoint immunitari e sulla stabilità delle previsioni di sopravvivenza.
Direzione di sviluppo futuro
Sebbene il potenziale del TMB come biomarcatore sia ampiamente riconosciuto, permangono delle sfide nella sua applicazione clinica. Metodi di prova standardizzati e un quadro di calcolo oggettivo rappresentano un passo importante per promuoverne lo sviluppo. Inoltre, uno degli attuali obiettivi della ricerca è quello di studiare come combinare il TMB con altri biomarcatori (come PD-L1) per migliorare ulteriormente l'accuratezza del trattamento.
Tra i numerosi indicatori del trattamento del cancro, il TMB potrà diventare in futuro il gold standard per la diagnosi e il trattamento del cancro?
