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신약 개발의 숨겨진 기술: 합성 유사체를 통해 더 강력한 약물을 만드는 방법?
신약 개발 과정은 마치 모험과도 같습니다. 끊임없는 탐구와 교정을 거치며 궁극적으로는 인류 건강을 선도하는 길로 나아가는 것입니다. 이러한 노력 가운데 H2L (Hit to Lead) 단계는 없어서는 안 될 역할을 합니다. 이는 제한된 최적화 과정을 통해 예비 화합물 스크리닝 결과를 활용하여 잠재적인 선도 화합물을 식별하는 과정입니다.
전체 약물 발견 과정은 일반적으로 다음 단계를 따릅니다. 타겟 검증(TV) → 분석법 개발 → 고성능 스크리닝(HTS) → H2L(Hit to Lead) → 리드 화합물 최적화(LO) → 전임상 개발 → 임상 개발. H2L 단계에서는, 초기 스크리닝 화합물이 확인되고 평가된 후, 효과적인 후보 화합물의 수를 늘리기 위해 합성 유사체로 확장합니다.
1차 스크리닝에서 확인된 화합물은 일반적으로 생물학적 표적에 대해 마이크로몰(10-6 M) 범위의 결합 친화도를 갖고 있으며 제한된 H2L 최적화를 통해 이러한 화합물의 친화도는 종종 다음과 같습니다. 몇 배나 증가하여 나노몰(10-9 M) 범위에 도달했습니다.
H2L 단계에서는 초기 스크리닝에서 나온 "히트" 화합물을 먼저 확인해야 합니다. 이 과정에는 확인 테스트, 용량-반응 곡선, 직교 테스트, 2차 스크리닝 등 여러 가지 중요한 방법이 포함됩니다. 이러한 테스트는 연구자들이 화합물의 효능과 생물학적 표적에 대한 선택성을 결정하는 데 도움이 됩니다.
한 연구에 따르면 잠재적인 화합물 5,000개 중에서 단 하나만이 임상 개발에 성공적으로 들어가 결국 승인된 약물이 된다고 합니다.
확인 및 연장
일단 "적중"이 확인되면, 팀은 다양한 테스트 결과에 따라 추가 탐사를 위해 몇 개의 새로운 화합물 클러스터를 선택할 것입니다. 이상적인 화합물 클러스터는 일반적으로 다음과 같은 특징을 갖습니다. 표적에 대한 높은 친화성(1 μM 미만), 다른 표적에 대한 선택성, 세포 기반 분석에서의 상당한 효능, 우수한 약물 유사성 지표. 다음으로, 연구자들은 구조-활성 관계(QSAR)를 이해하기 위해 서로 유사한 여러 화합물을 합성하기 시작할 것입니다.
약물 합성 과정에서 의약화학자는 조합화학, 고성능 화학 또는 고전적 유기화학 방법을 사용하여 관련 화합물을 합성합니다.
파일럿 최적화 단계
리드 화합물 최적화 단계에 들어가면, 목표는 더 높은 효능, 감소된 오프타겟 활동 및 합리적인 생체 내 약동학적 예측을 갖는 화합물을 합성하는 것입니다. 이러한 최적화 프로세스는 구조-활동 관계(SAR)에서 얻은 구조 정보와 구조 기반 설계를 기반으로 "히트" 구조의 화학적 변형을 통해 달성됩니다.
연구진은 동물 모델에서 실험적 시험을 진행하고, ADMET(시험관 내 및 생체 내 약동학) 분석을 실시하여 화합물의 효능과 안전성을 확인할 예정입니다.
모범 사례
교육 목적으로 유럽 의약화학 및 화학생물학 연맹(EFMC)은 히트 발견의 모범 사례 및 히트 생성의 사례 연구를 포함한 일련의 웨비나를 공유합니다.
혁신을 추구하는 이러한 과학적 모험에서 유사체를 합성하는 과정은 기술적 과제일 뿐만 아니라, 인간의 건강을 개선하기 위한 중요한 사명이기도 합니다. 미래의 약물 설계에서 어떤 숨겨진 기술이 발견되기를 기다리고 있을까?
