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신약 개발의 비밀스러운 춤: 수많은 화합물 가운데서 미래의 스타를 찾는 방법?
Hit to Lead(H2L)는 신약 발견의 중요한 단계입니다. 이는 고처리량 스크리닝(HTS)에서 선택된 소분자를 평가하는 과정을 나타냅니다. 일련의 단계입니다. 이 단계에서 연구자들은 처음에 선별된 "히트" 화합물을 확인하고 제한적인 최적화를 수행하여 가능한 선도 화합물을 찾고, 이를 약물 발견의 다음 단계인 선도 최적화(LO)로 더욱 발전시킵니다. 약물 발견 과정 전체는 일반적으로 다음 경로를 따릅니다. 타겟 검증(TV) → 분석법 개발 → 고성능 스크리닝(HTS) → 리드(H2L) → 리드 화합물 최적화(LO) → 전임상 개발 → 임상 개발.
Hit to Lead 단계에서 연구자들은 보통 어려운 과제에 직면합니다. 약물 발견 및 전임상 개발 단계에 들어가는 화합물 중 5,000개에 불과한 것만이 결국 승인된 약물이 될 가능성이 있기 때문입니다.
이 단계의 첫 번째 단계는 HTS에서 스크리닝한 초기 화합물을 확인하고 평가하는 것입니다. 이러한 검증에는 일반적으로 재검사, 용량-반응 곡선, 직교 검사 및 기능적 세포 기반 검사가 포함됩니다. 이러한 방법을 통해 연구자들은 선별된 화합물이 특정 생물학적 표적에 대해 활성을 띠고 재현 가능한지 확인할 수 있습니다.
일반적으로 이러한 초기 스크린 화합물은 마이크로몰 농도 범위에서 생물학적 표적에 대한 결합 친화도를 나타내며, 제한된 H2L 최적화 후 이러한 친화도는 종종 나노몰 범위로 향상될 수 있습니다.
"파업 확인" 절차가 완료되면 다음 단계는 "파업 확대"입니다. 이 시점에서 연구진은 높은 친화성, 선택성, 효능을 나타내는 확인된 화합물의 특성을 바탕으로 여러 화합물 클러스터를 선택할 것입니다. 이상적인 화합물 클러스터는 일반적으로 약물과 같은 특성, 인간 혈청 알부민과의 낮거나 중간 정도의 결합, P450 효소 및 P-글리코단백질에 대한 낮은 간섭을 필요로 합니다.
선정된 화합물들 중에서는 합성 가능성, 화합물 안정성, 동물 모델에서의 성능에 중점을 둘 것입니다. 이는 신약 발견 과정에서 필수적인 요소입니다.
H2L 단계 이후, 연구자들은 보다 심층적인 탐색을 위해 3~6개의 화합물 시리즈를 선택하는데, 여기에는 정량적 구조-활성 관계(QSAR) 테스트가 포함됩니다. 이 단계에서는 활성이 향상되고 부작용이 감소하며 적절한 약동학을 갖춘 선도 화합물을 개발하는 데 중점을 둡니다. 즉, 화합물의 구조는 구조-활성 관계에 대한 기존 지식을 바탕으로 분자 수준에서 조정된다는 의미입니다.
이 단계에서 연구자들은 화학적 최적화 전략에 의존할 뿐만 아니라 동물 효과 모델에서 실험적 테스트를 수행해야 합니다. 이러한 조치는 임상 적용에서 최종 약물의 실행 가능성과 효과를 보장할 수 있습니다.
특히 H2L 단계에서는 약물 발견 과정에서 올바른 관행이 필수적입니다. 교육 목적으로 유럽 의약화학 및 화학생물학 연맹(EFMC)은 "히트 발견의 모범 사례" 및 "히트 생성의 사례 연구"를 포함한 일련의 웨비나를 공유했습니다.
과학기술의 발전으로 화합물 스크리닝과 최적화 수단은 점점 더 다양해지고 있으며, 우리는 앞으로 수년 내에 약물 발견에 있어 혁명적인 변화를 목격하게 될지도 모릅니다. 하지만 이 확실해 보이는 과정 속에서도 우리가 극복해야 할 숨겨진 과제가 얼마나 더 있을까요?
