A. Dalhoff

Pharmacokinetics of ciprofloxacin

SummaryThe fluorination of piperazinyl substituted quinolones has led to an interesting development of a series of new broad spectrum antibacterial agents that may be administered orally as well as parenterally and are well tolerated. Norfloxacin was an early compound, later followed by ciprofloxacin, enoxacin, ofloxacin and pefloxacin. In this overview the emphasis will be on the most extensively studied compound including comparisons, where data are available, with norfloxacin and ofloxacin. Enoxacin and pefloxacin will be omitted due to their pattern of side effects, which at present curtail their therapeutic use. More recent substances such as fleroxacin and defloxacin have not been sufficiently investigated to be considered in this context.ZusammenfassungDie Fluorierung von Piperazin-substituierten Chinolonen hat zur Entwicklung einer interessanten Serie neuer Breitspektrum-Antibiotika geführt, die oral und parenteral verabreicht werden können und gut vertragen werden. Norfloxacin wurde bereits früh entwickelt, es folgten Ciprofloxacin, Enoxacin, Ofloxacin und Pefloxacin. In der vorliegenden Übersicht wird die am umfangreichsten untersuchte Verbindung am stärksten berücksichtigt und es werden, soweit verfügbar, Daten von Norfloxacin und Ofloxacin zum Vergleich herangezogen. Wegen ihrer Nebenwirkungs-Profile, die derzeit ihre therapeutische Anwendung einschränken, werden Enoxacin und Pefloxacin übergangen. Für Substanzen jüngeren Datums, wie Fleroxacin und Defloxacin liegen für eine Diskussion in diesem Rahmen noch nicht genügend Untersuchungen vor.

Quinolone resistance inPseudomonas aeruginosa andStaphylococcus aureus. Development during therapy and clinical significance

SummaryThis review focuses on published information on the experimental as well as clinical data on the emergence of quinolone resistant isolates. In the course of clinical use of fluoroquinolones, only a sporadic emergence of quinolone resistance has been noted. The resistant organisms emerged particularly in certain clinical settings where large numbers of organisms frequently causing chronic infections are present and/or in loci where quinolone concentrations may not be optimal. In terms of occurrence in individuals, quinolone resistance has emerged most frequently in hospitalized and nursing-home patients with identifiable risk factors. Epidemiological studies revealed that in nearly all the cases studied one or one predominating quinolone resistant clone was selected that was horizontally transmitted. Thus, the emergence of quinolone resistance is not due to an independent selection of resistant strains in a number of patients, but to the clonal spread of one strain once it has acquired quinolone resistance. Therefore, the rate of quinolone resistance is very likely to be lower than reported.ZusammenfassungDie publizierten präklinischen sowie klinischen Daten zur Chinolonresistenz sind synoptisch dargestellt. Im Verlauf der klinischen Anwendung von Fluorochinolonen wurde bislang nur sporadisch das Auftreten Chinolon-resistenter Stämme beobachtet. Diese resistenten Stämme traten vor allem unter solchen klinischen Bedingungen auf, unter denen entweder hohe Bakterienzellzahlen chronische Infektionen verursachen und/oder in solchen Infektlokalisationen, in denen die Chinolonkonzentrationen nicht optimal sein können. Bezogen auf die individuelle Wahrscheinlichkeit des Auftretens Chinolon-resistenter Stämme treten diese vorrangig in hospitalisierten Patienten oder Pflegeheimbewohnern mit identifizierbaren Risikofaktoren auf. Epidemiologische Studien ergaben, daß in nahezu allen untersuchten Fällen ein oder ein vorherrschender Chinolon-resistenter Klon selektiert worden war, der sich anschließend horizontal ausbreitete. Somit ist das Auftreten einer Chinolonresistenz nicht auf eine unabhängige Selektion einer Vielzahl resistenter Stämme in entsprechend vielen Patienten zurück-zuführen, sondern vielmehr auf eine klonale Ausbreitung eines einzigen Stammes sobald dieser eine Chinolonresistenz erworben hat. Folglich ist die Rate der Chinolonresistenz sehr wahrscheinlich geringer als publiziert.

The granuloma pouch: An in vivo model for pharmacokinetic and chemotherapeutic investigations. I. Biochemical and histological characterization

SummaryThe “granuloma pouch” model in rats was evaluated on the basis of biochemical, haematological and histological factors. Seven days after formation of the pouch following the intramuscular injection of air and a mixture of 1% croton oil in olive oil as an irritant, the pouch was filled by approximately 5 ml of haemorrhagic exudate. Biochemical assessment of the exudate revealed that its main characteristics were increased lactate dehydrogenase levels as well as increased α2- and γ-globulin fractions. Histological sections of the surrounding tissue showed a typical granulomatous inflammatory response. The granuloma pouch can therefore be characterized as a local, chronic inflammation caused by the creation of a body cavity. The biochemical data of the pouch exudate were compared with those of human wound fluid obtained after surgery; since the values were in very good agreement, it is assumed that the granuloma pouch model reflects the clinical situation in inflamed wound cavities following the extirpation of organs.ZusammenfassungDas „Granuloma Pouch“-Modell an Ratten wird mit biochemischen, haematologischen sowie histologischen Methoden untersucht. Sieben Tage nach Bildung der Pouch mittels einer intramuskulären Injektion von Luft und einem Gemisch von 1% Crotonöl in Olivenöl als Irritans ist die Pouch mit ca. 5 ml eines haemorrhagischen Exsudats gefüllt. Die biochemische Analyse dieses Exsudats ergab als wesentliche kennzeichnende Merkmale eine Erhöhung der Laktat-Dehydrogenase-Spiegel sowie der α2- und γ-Globulin-Fraktionen. Histologisch besitzt die Pouch Merkmale einer starken granulomatösen Entzündung. Somit kann die Granuloma Pouch als eine lokale, chronische Entzündung, die durch die Schaffung einer Körperhöhle hervorgerufen wird, charakterisiert werden. Der Vergleich der biochemischen Daten des Pouch-Exsudats mit denen von postoperativ gewonnenen Wundexsudaten des Menschen ergibt eine weitgehende Übereinstimmung. Es kann daher angenommen werden, daß das Granuloma Pouch-Modell die klinische Situation einer lokalen Entzündung widerspiegelt, wie sie sich in Wundhöhlen nach Organexstirpationen ergibt.

Ciprofloxacin pharmacokinetics in patients with cystic fibrosis

SummaryThe pharmacokinetics of ciprofloxacin were studied in cystic fibrosis patients and healthy volunteers following oral administration of 500 mg and 1000 mg. Serum kinetics as well as urinary recovery were monitored. As the body weights of cystic fibrosis patients and the healthy volunteers differed significantly, kinetic parameters were calculated on the basis of a constant relative dose in mg/kg body weight. Neither serum kinetics nor urinary recovery differed significantly between the two groups, as indicated by the serum concentration versus time curves ranging from 1.1 to 1.4 mg × h/l, the elimination half-life of 4.4 to 5.1 h and the 24 h urinary recovery which amounted to 35% to 41% of the dose administered. Serum concentrations were linearly proportional to the doses administered. Sputum concentrations were monitored in cystic fibrosis patients. Again, ciprofloxacin sputum levels were linearly proportional to the doses and were within the same range as serum concentrations. Thus, ciprofloxacin kinetics are not altered in cystic fibrosis patients as compared to healthy volunteers.ZusammenfassungDie Ciprofloxacinkinetik wurde an Patienten mit zystischer Fibrose (CF) und gesunden Probanden nach oraler Gabe von 500 mg sowie 1000 mg untersucht. Die Serumkinetik und Harnwiederfindungsrate wurden bestimmt. Da das Körpergewicht der CF-Patienten einerseits und gesunden Probanden andererseits signifikant unterschiedlich ist, wurden die kinetischen Parameter auf der Basis einer konstanten relativen Dosis in mg/kg Körpergewicht berechnet. Weder die Serumkinetik noch Urinwiederfindungsrate waren in den beiden Gruppen signifikant unterschiedlich. Die standardisierte Fläche unter der Serumspiegel-versus Zeitkurve betrug 1,1 bis 1,4 mg × h/l, die Eliminationshalbwertszeit schwankte zwischen 4,4 und 5,1 h, und die 24-Std.-Harnwiederfindungsrate belief sich auf 35 bis 41% der verabreichten Dosis. Die Serumkonzentrationen waren linear proportional zu den verabreichten Dosen. Die Sputumkonzentrationen wurden in CF-Patienten bestimmt. Wiederum waren die Sputumkonzentrationen linear proportional zur verabreichten Dosis und lagen im gleichen Konzentrationsbereich wie auch die Serumkonzentrationen. Somit ist die Ciprofloxacinkinetik in CF-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden nicht verändert.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) evaluation of a once-daily treatment using ciprofloxacin in an extended-release dosage form.

Objective:To evaluate the suitability of a once-a-day dosing regimen of ciprofloxacin using a new extended-release dosage form based on PK/PD principles.Methods:Ciprofloxacin’s serum concentrations were measured after administration of 500 mg immediate-release twice-daily, and 1,000 mg extended-release once-daily to 19 healthy volunteers. Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental and compartmental data analysis. Measured serum concentration profiles were linked to ciprofloxacin’s effect against Escherichia coli (MIC 0.013 mg/l) from in vitro kill curve studies where the pharmacokinetics of ciprofloxacin were simulated and change in number of bacteria (CFU/ml) versus time was monitored. Resulting parameters were used to compare expected kill curves for the two dosing regimens based on measured ciprofloxacin concentrations.Results:Fitting the data using an appropriate PK/PD model resulted in a set of mean pharmacodynamic parameters (bacterial growth rate constant, k0, maximum kill rate constant, Kmax, and EC50). The model included a novel term to account for a change in kill rate after approximately 4 h when Kmax decreased in concentration-dependent matter. The model allowed excellent curve fits of all ciprofloxacin concentrations investigated. Comparison of expected kill curves with the immediate-release versus extended-release treatments showed similar outcome. Both treatments resulted in a decrease in CFU/ml > 5 log units over 24 h.Conclusion:Results indicate that once-a-day dosing of equal total daily doses with the new and more compliance-friendly extended-release dosing form will be therapeutically equivalent to once-a-day dosing with traditional immediate-release dosage forms for treatment of infections with this microorganism.

Ciprofloxacin concentrations in tonsils following a single intravenous infusion

SummaryPenetration of ciprofloxacin into human tonsils was studied following an intravenous infusion of 200 mg over 15 minutes to adult humans undergoing tonsilectomy. Samples were taken one-and-a-half to four hours after dosing. Generally, tissue levels exceeded corresponding serum concentrations by 50% (range of intraindividual ratios between tonsil and serum concentrations 100% to 288%). Ciprofloxacin distribution was homogeneous and independent of sampling time.ZusammenfassungDie Penetration von Ciprofloxacin in die Tonsillen wurde nach einer einmaligen 15 min. intravenösen Infusion von 200 mg bei Erwachsenen, die sich einer Tonsillektomie unterziehen mußten, untersucht. Proben wurden 1,5 bis 4,0 Stunden nach Verabreichung von Ciprofloxacin gewonnen. Generall überstiegen die Gewebespiegel die korrespondierenden Serumkonzentrationen um 50% (Spanne der intraindividuellen Verteilungsverhältnisse zwischen Tonsillen und Serum 100% bis 288%). Die Ciprofloxacin-Verteilung war homogen und unabhängig von der gewählten Probenentnahmezeit.Penetration of ciprofloxacin into human tonsils was studied following an intravenous infusion of 200 mg over 15 minutes to adult humans undergoing tonsilectomy. Samples were taken one-and-a-half to four hours after dosing. Generally, tissue levels exceeded corresponding serum concentrations by 50% (range of intraindividual ratios between tonsil and serum concentrations 100% to 288%). Ciprofloxacin distribution was homogeneous and independent of sampling time.

The granuloma pouch: An in vivo model for pharmacokinetic and chemotherapeutic investigations. II. Microbiological characterization

SummaryIn this paper we have described the microbiology of the granuloma pouch model in rats. We studied the biochemical parameters of pouch exudates infected withEscherichia coli. Data revealed that the inflammatory response increased during the course of infection since lactate dehydrogenase levels as well as α2 and γ-globulin fractions were increased in comparison to uninfected controls. Infection of the pouches did not spread. We also monitored the growth characteristics of four differentE. coli strains.In vitro incubation of these strains in human and rat serum as well as in pouch exudate, and thein vivo growth rate in infected pouches revealed that the degree of serum sensitivity was clearly related to viabilityin vivo. Serum-resistant strains grew well in pouch exudate, whereas serum-sensitive strains were eliminated from the infected pouches. Since elimination of these strains was dependent on the challenge dose, we concluded that cellular and/or humoral host defense mechanisms became locally exhausted or inactivated. Thus, the granuloma pouch represents a local bacterial infection of a poorly defended, inflamed body cavity.ZusammenfassungDie Mikrobiologie des „Granuloma pouch“-Modells in Ratten wird beschrieben. Biochemische Untersuchungen von Pouch-Exsudaten, die mitEscherichia coli infiziert worden waren, ergaben, daß im Verlauf der Infektion die entzündliche Reaktion gesteigert wird, da die Laktat-Dehydrogenase-Spiegel und α2-sowie γ-Globulin-Fraktionen im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollen erhöht waren. Die Infektion generalisierte sich nicht. Die Wachstumscharakteristika von vier unterschiedlichenE. coli-Stämmen wurden aufgezeichnet. Das Wachstumsverhalten der Stämmein vitro in menschlichem oder Rattenserum sowie Pouch-Exsudat wurdein vivo in infizierten Pouchen widergespiegelt. Das Ausmaß der Serumempfindlichkeit der Stämme entsprach eindeutig denIn-vivo-Wachstumsraten; Serum-resistente Stämme wuchsenin vivo sehr gut im Pouch-Exsudat, wogegen Serum-empfindliche Stämme von den infizierten Pouchen eliminiert wurden. Da die Elimination dieser Stämme von der Infektions-dosis abhängig war, wird angenommen, daß die Bestandteile der zellulären und/oder humoralen Körperabwehr lokal „verbraucht“ oder inaktiviert werden. Somit stellt die Granuloma-Pouch eine lokale bakterielle Infektion in einer abwehrgeschwächten entzündeten Körperhöhle dar.

In vitro and in vivo effect of immunoglobulin G on the integrity of bacterial membranes

SummaryThe interaction between a modified 7S immunoglobulin (MISG) and bacterial membranes was studied by adoptingin vitro as well asin vivo techniques. Preincubation ofEscherichia coli andPseudomonas aeruginosa with MISG resulted in a release of enzymatic markers from the periplasmic space, whereas no cytoplasmic or membrane-bound enzymes were liberated. Due to the interaction of MISG with the outer membrane of gram-negative rods, the bacteria became more susceptible to the antibacterial action of poorly penetrating penicillins because of a significantly increased rate of uptake. Thesein vitro effects were corroborated underin vivo conditions by adopting the granuloma pouch model. A single intravenous injection of MISG enhanced the therapeutic efficacy of mezlocillin againstE. coli; similarly, the antibacterial activity of penicillin G, oxacillin, cephalothin and cefamandole againstStaphylococcus aureus was augmented by MISG. Thesein vivo effects of MISG were not due to an increased rate of phagocytosis or complement activity. Thus, MISG sensitized bacteria to several β-lactam antibiotics by disorganizing their outer membrane.ZusammenfassungDie Interaktion zwischen einem modifizierten 7S Immunserumglobulin (MISG) und bakteriellen Membranen wurde sowohl unterIn vitro- als auchIn vivo-Bedingungen geprüft. Eine Präinkubation vonEscherichia coli undPseudomonas aeruginosa mit MISG resultierte in der Freisetzung von Enzymmarkern aus dem periplasmatischen Raum, wohingegen keine zytoplasmatischen oder zellwandgebundenen Enzyme freigesetzt wurden. Aufgrund der Interaktion von MISG mit der äußeren Membran gram-negativer Stäbchen wurden diese Bakterien empfindlicher gegenüber der antibakteriellen Wirkung von nur geringradig penetrierenden Penicillinen, da ihre Aufnahmerate signifikant erhöht wurde. DieseIn vitro-Effekte wurden auch unterIn vivo-Bedingungen unter Verwendung des Granuloma-Pouch Modells bestätigt. Eine einzige intravenöse MISG-Injektion erhöhte die therapeutische Effektivität von Mezlocillin gegenüberE. coli; in ähnlicher Weise wurde die antibakterielle Effektivität von Penicillin G, Oxacillin, Cephalothin und Cefamandol gegenüberStaphylococcus aureus durch MISG gesteigert. DieseIn vivo-Effekte sind nicht auf eine gesteigerte Phagozytoserate oder erhöhte Komplementaktivität zurückzuführen. Somit sensitiviert MISG Bakterien gegenüber mehreren β-Laktamantibiotika aufgrund einer Desintegration der äußeren Membran.

Ciprofloxacin concentrations in tonsils following single or multiple administrations

SummaryPenetration of ciprofloxacin into human tonsils was studied in 20 adult humans undergoing tonsilectomy. Ten patients received a single intravenous infusion of 200 mg ciprofloxacin within 15 min (group A) and 14 patients were treated orally for three days with 500 mg ciprofloxacin b.i.d. prior to a preoperative infusion of 200 mg (group B). Ciprofloxacin concentrations in serum and tonsils were determined microbiologically. Mean ciprofloxacin serum concentrations did not differ significantly between both groups. Similarly, mean distribution ratios between tonsils and serum were not dissimilar, being on average 150% irrespective of whether the drug was administered once or repeatedly. Thus, a significant accumulation of ciprofloxacin was not observed either in the intravascular or in the extravascular space.ZusammenfassungDie Penetration von Ciprofloxacin in Tonsillen wurde an 20 erwachsenen Patienten, die sich einer Tonsillektomie unterziehen mußten, untersucht. Zehn Patienten erhielten eine einmalige Infusion von 200 mg Ciprofloxacin (Gruppe A) und weitere 14 Patienten erhielten eine dreitägige orale Therapie mit 500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich vor der anschließenden perioperativen Infusion von 200 mg (Gruppe B). Die Ciprofloxacin-Konzentrationen in Serum und Tonsillen wurden mikrobiologisch bestimmt. Die mittleren Ciprofloxacin-Serumkonzentrationen waren zwischen beiden Gruppen nicht signifikant verschieden. Gleichermaßen betrug das mittlere Verteilungsverhältnis zwischen Tonsillen und Serum 150% unabhängig, ob die Substanz einmal oder mehrfach verabreicht wurde. Somit wurde weder im intra- noch im extravaskulären Raum eine signifikante Kumulation von Ciprofloxacin beobachtet.

Single and multiple dose pharmacokinetics of ciprofloxacin in gynecological tissues

SummaryIn a prospective pharmacokinetic study the serum and tissue concentrations of ciprofloxacin (Bay O9867), a new carboxyquinolone antimicrobial agent were studied. 22 patients were given 300 mg ciprofloxacin i. v. before the operation (group A), and 19 patients were premedicated with 500 mg ciprofloxacin orally twice daily for three days followed by 300 mg i. v. preoperatively. Tissue samples weighing approximately 2 g were taken from the fallopian tubes, the ovaries, the fundus myometrium and the cervix. Ciprofloxacin concentrations were measured biologically by the cup plate agar diffusion method. Ciprofloxacin concentrations in serum and gynecological tissues were within the same range in both groups. Maximal serum concentrations of 6 and 4 mg/l, respectively, were recorded immediately after infusion. After 2 h serum concentrations ranged from 0.6 to 1.3 mg/l in both groups. At the same time, the tissue concentrations ranged from 0.62 to 3.3 mg/kg, indicating that tissue levels exceed corresponding serum concentrations. On average ciprofloxacin is concentrated in the extravascular space two-fold, as compared to the corresponding serum concentrations. There is no drug accumulation. The tissue concentrations obtained provide a full antibacterial coverage for gynecological infections, since the MIC for the most pathogenic bacteria is less than 1 mg/l.ZusammenfassungIn einer prospektiven pharmakokinetischen Studie wurden die Serumund Gewebespiegel von Ciprofloxacin (Bay O9867), einem neuen Chinolonderivat aus der Gruppe der Gyrasehemmer, bestimmt. 22 Patientinnen erhielten 300 mg Ciprofloxacin präoperativ infundiert (Gruppe A) und 19 Patientinnen erhielten zunächst drei Tage lang 500 mg Ciprofloxacin per os zweimal täglich, gefolgt von 300 mg Ciprofloxacin i. v. präoperativ (Gruppe B). Gewebeproben von etwa 2 g wurden intraoperativ aus den Eileitern, den Ovarien, dem Fundusmyometrium, sowie der Cervix entnommen. Die Konzentrationsbestimmungen erfolgten biologisch mit dem Agardiffusionstest. Die Ciprofloxacin-Konzentrationen lagen in beiden Untersuchungsgruppen im Serum und im gynäkologischen Gewebe in derselben Größenordnung. Die höchsten Serumkonzentrationen von 6 bzw. 4 mg/l wurden unmittelbar nach der Infusion gefunden. Nach zwei Stunden lagen die Serum-Konzentrationen in beiden Gruppen zwischen 0,6 mg/l und 1,3 mg/l. Die Gewebekonzentrationen zu denselben Zeitpunkten erreichten 0,62–3,3 mg/kg, was darauf hinweist, daß diese die simultanen Serumspiegel übersteigen. Im Durchschnitt liegen die Ciprofloxacin-Konzentrationen im Extravaskularraum zweifach höher als in den entsprechenden Serumproben. Ciprofloxacin kumuliert nicht. Die erzielten Gewebekonzentrationen sind zur Erzielung einer vollen antibakteriellen Wirkung bei gynäkologischen Infektionen voll ausreichend, da die MHK für die meisten pathogenen Bakterien weniger als 1 mg/l beträgt.