Pramod M. Shah

Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens

SummaryIn conjugational crosses, threeKlebsiella pneumoniae strains and oneSerratia marcescens strain have been demonstrated to transfer resistance determinants to newer types of cephalosporins. WhileKlebsiella strains donated cefotaxime, cefamandole and cefuroxime resistance toEscherichia coli K-12 recipients, the genetic analysis of exconjugants after the transfer of plasmids fromSerratia strains toProteus orSalmonella recipients showed that the cefoxitin resistance determinant was also co-transferred. In subsequent transfer cycles of this plasmid, cefotaxime and cefoxitin resistance determinants segregated in contrast to the relative stability of plasmids derived fromKlebsiella strains in subsequent transfer cycles. From results obtained in this study, it may be concluded that in some strains of nosocomialEnterobacteriaceae, resistance to newer cephalosporins could be transmissible and thus plasmid-located.ZusammenfassungBei drei Stämmen vonKlebsiella pneumoniae und einem Stamm vonSerratia marcescens konnte demonstriert werden, daß sie bei Kreuzkonjugation Resistenzdeterminanten gegen neuere Cephalosporine übertragen. WährendKlebsiella-Stämme Resistenz gegen Cefotaxim, Cefamandol und Cefuroxim aufEscherichia coli K-12-Empfängerstämme übertrugen, zeigte die genetische Analyse der Exkonjuganten nach Übertragung von Plasmiden vonSerratia-Stämmen aufProteus- oderSalmonella-Empfängerstämme, daß die Determinante für Cefoxitin-resistenz ebenfalls mit übertragen wurde. Bei weiteren Übertragungszyklen mit diesem Plasmid spalteten sich die Determinanten für Resistenz gegen Cefotaxim und Cefoxitin ab; im Gegensatz dazu besaßen Plasmide vonKlebsiella-Stämmen in weiteren Übertragungszyklen eine relativ hohe Stabilität. Aus den Ergebnissen dieser Studie kann geschlossen werden, daß bei manchen Stämmen von nosokomialenEnterobacteriaceae Resistenz gegen neuere Cephalosporine übertragbar und folglich auf Plasmiden lokalisiert sein könnte.

Procalcitonin in patients with and without immunosuppression and sepsis.

SummaryHigh serum levels of procalcitonin (PCT) are observed in patients with sepsis or severe infection. In a prospective study of 122 hospitalised adult medical patients with sepsis, serum PCT was determined on admission and for 9 days thereafter. Patients with no alteration in their immune system showed high PCT values up to day 5, decreasing to normal levels by day 9. Patients with sepsis and immunodeficiency had high values on days 0 to 2, similar to the first group, but showed significantly lower levels on the following 3 days. PCT concentrations fell to base line levels on days 6 to 9 of the sepsis episode in both groups. The observed difference was not significantly related to the kind of causative microorganism or a culture negative sepsis. Leukopenia seemed to go together with lower PCT values after day 2 of the episode, but this could not be proven statistically.ZusammenfassungBei Patienten mit Sepsis oder schweren Infektionen sind erhöhte Werte des Hormons Procalcitonin (PCT) beschrieben worden. In einer prospektiven Studie wurde PCT im Serum von 122 erwachsenen Patienten mit Sepsis, die in der Abteilung für Innere Medizin hospitalisiert waren, am Tag der Aufnahme und bis zu 9 Tage danach bestimmt. Patienten mit intaktem Immunsystem hatten bis zum 5. Tag erhöhte PCT-Werte, die sich bis zum 9. Tag normalisierten. Patienten mit Sepsis und Immundefizienz hatten am Tag 0 bis 2 ebenfalls erhöhte Werte. Sie wiesen jedoch an den folgenden 3 Tagen signifikant niedrigere Werte auf als die Patienten der ersten Gruppe. Die PCT-Konzentrationen gingen am Tag 6 bis 9 der Sepsisepisode in beiden Gruppen auf Normalwerte zurück. Der beobachtete Unterschied der PCT-Konzentrationen stand weder in signifikantem Zusammenhang mit der Art des Mikroorganismus, der die Sepsis verursachte, noch mit einer Sepsis mit negativer Blutkultur. Eine Leukopenie scheint mit niedrigeren PCT-Werten am Tag 2 der Sepsisepisode einherzugehen, dies konnte jedoch nicht statistisch bewiesen werden.

Impact of oral ciprofloxacin on the faecal flora of healthy volunteers

SummaryThe intestinal flora was studied in 12 volunteers after the administration of 400 mg ciprofloxacin b.i.d. over seven days. Stool samples were taken prior to and several times after the initiation of therapy, and qualitative and quantitative analyses of microorganisms were performed.Escherichia coli was eliminated in all volunteers after two days of treatment. A selection of resistant enterobacteria could not be observed. A higher incidence ofStreptococcus faecium was seen, mainly after the end of drug application. The number of cfu ofBacteroides andBifidus species remained unchanged during the trial. There was no selection ofClostridium difficile. Based on this pattern of activity on the stool flora we suggest that ciprofloxacin could represent an appropriate drug for the therapy of bacterial intestinal infections as well as for selective decontamination in immunosuppressed patients.ZusammenfassungBei 12 Probanden wurden die Veränderungen der Darmflora unter einer siebentägigen Gabe von 2 × 400 mg Ciprofloxacin oral geprüft. Stuhlproben wurden vor und mehrfach nach Therapiebeginn auf Darmbakterien qualitativ und quantitativ untersucht.Escherichia coli war bei allen Probanden nach zwei Tagen eliminiert. Eine Selektion resistenter Enterobakterien wurde nicht beobachtet. Eine höhere Inzidenz vonStreptococcus faecium wurde insbesondere nach Abschluß der Ciprofloxacin-Gabe festgestellt. Die Keimzahlen derBacteroides-undBifidus-Gruppe blieben unter der Therapie unverändert.Clostridium difficile wurde nicht selektiert. Aufgrund des Aktivitätsmusters auf die Darmflora erscheint uns Ciprofloxacin sowohl für die Therapie bakterieller Darminfektionen als auch für die selektive Darmdekontamination immunsupprimierter Patienten geeignet.

Interaction Between Quinolones and Caffeine

SummaryThe effects of multiple doses of ofloxacin 200mg, ciprofloxacin 250mg or enoxacin 400mg (all twice daily) on the pharmacokinetic properties of single doses of caffeine (220 to 230mg) were investigated in 12 healthy volunteers.Intraindividual comparisons showed that ciprofloxacin and enoxacin significantly inhibited the elimination of caffeine. Ofloxacin, however, did not affect any of the measured pharmacokinetic properties of caffeine.Thus, caffeine should be avoided in patients with liver disorders, cardiac arrhythmias, latent epilepsy or in intensive care while undergoing treatment with enoxacin or ciprofloxacin.

Ciprofloxacin pharmacokinetics in patients with cystic fibrosis

SummaryThe pharmacokinetics of ciprofloxacin were studied in cystic fibrosis patients and healthy volunteers following oral administration of 500 mg and 1000 mg. Serum kinetics as well as urinary recovery were monitored. As the body weights of cystic fibrosis patients and the healthy volunteers differed significantly, kinetic parameters were calculated on the basis of a constant relative dose in mg/kg body weight. Neither serum kinetics nor urinary recovery differed significantly between the two groups, as indicated by the serum concentration versus time curves ranging from 1.1 to 1.4 mg × h/l, the elimination half-life of 4.4 to 5.1 h and the 24 h urinary recovery which amounted to 35% to 41% of the dose administered. Serum concentrations were linearly proportional to the doses administered. Sputum concentrations were monitored in cystic fibrosis patients. Again, ciprofloxacin sputum levels were linearly proportional to the doses and were within the same range as serum concentrations. Thus, ciprofloxacin kinetics are not altered in cystic fibrosis patients as compared to healthy volunteers.ZusammenfassungDie Ciprofloxacinkinetik wurde an Patienten mit zystischer Fibrose (CF) und gesunden Probanden nach oraler Gabe von 500 mg sowie 1000 mg untersucht. Die Serumkinetik und Harnwiederfindungsrate wurden bestimmt. Da das Körpergewicht der CF-Patienten einerseits und gesunden Probanden andererseits signifikant unterschiedlich ist, wurden die kinetischen Parameter auf der Basis einer konstanten relativen Dosis in mg/kg Körpergewicht berechnet. Weder die Serumkinetik noch Urinwiederfindungsrate waren in den beiden Gruppen signifikant unterschiedlich. Die standardisierte Fläche unter der Serumspiegel-versus Zeitkurve betrug 1,1 bis 1,4 mg × h/l, die Eliminationshalbwertszeit schwankte zwischen 4,4 und 5,1 h, und die 24-Std.-Harnwiederfindungsrate belief sich auf 35 bis 41% der verabreichten Dosis. Die Serumkonzentrationen waren linear proportional zu den verabreichten Dosen. Die Sputumkonzentrationen wurden in CF-Patienten bestimmt. Wiederum waren die Sputumkonzentrationen linear proportional zur verabreichten Dosis und lagen im gleichen Konzentrationsbereich wie auch die Serumkonzentrationen. Somit ist die Ciprofloxacinkinetik in CF-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden nicht verändert.

Impact of injectable cephalosporins on the gastrointestinal microflora: Observations in healthy volunteers and hospitalized patients

SummaryA disturbed microbiological ecosystem of the gut flora is frequently seen as a consequence of antibiotic therapy. Because this impact on the physiological balance is known to be causative for severe nosocomial infections and is mainly seen with antibiotics that are massively excreted via the bile (e.g. broad-spectrum penicillins, ceftriaxone and cefoperazone), we investigated cefotaxime (CTX), cefotiam (CTM), cefmenoxime (CMX), ceftazidime (CAZ), ceftizoxime (CZX) and cefazolin + netilmicin (CEZ + NTL) in healthy volunteers. The respective daily i.v. doses, days of medication and numbers of volunteers were: CTX 3 g, 1 d, n=8; CTM 6 g, 3 d, n=15; CMX 4 g, 3 d, n=15; CAZ 4 g, 1 d, n=8; CZX 4 g, 1 d, n=8; CEZ + NTL 2 × 3 g + 1 × 3 mg/kg/day, 4 d, n=15. CTX was also investigated in 11 selected hospitalized patients. One or two stool specimens were taken before, during and several days after medication. The microorganisms were also tested for ampicillin and CEZ resistance on selective media. Ampicillin and CEZ resistance was much higher in hospitalized patients than in volunteers (mainlyProteus andSerratia sp.): 90% vs. 42% and 63.6% vs. 43%, respectively. CTX did not affect the anaerobes (Bacteroides sp. and lactobacilli) that are antagonistic to clostridia andCandida. No selection of strains resistant to ampicillin or CEZ occurred. In hospitalized patients, the level of resistance to these drugs was lower after treatment than before.CTM (6–10% biliary excretion) reduced lactobacilli andPseudomonas, andCandida increased. CMX with a higher biliary excretion rate than CTX markedly affected the anaerobes.Candida increased equivalent to the decrease of the gram-positive anaerobe rods (bifidus group and lactobacilli). CAZ reduced lactobacilli andEnterobacteriaceae considerably. Ampicillin and CEZ-resistant strains were more frequent after medication than before, despite low biliary excretion. TwoPseudomonas strains occurred after injection. Due to suppression of lactobacilli, an increase ofCandida is to be expected after multiple injections. CZX did not affect the anaerobes, but more CEZ-resistant strains were present after medication than before. In some cases a greater number ofCitrobacter andProteus was observed. CEZ + NTL massively eradicated both aerobes and anaerobes.Streptococcus faecalis ranged at the first position of the total faecal flora (80%).Candida increased significantly andPseudomonas occurred in several cases.Proteus sp. were selected and were also present on day seven. This might be due to considerable biliary excretion of both drugs. These results emphasize the fact that a high biliary excretion of antibiotics may foster a selection ofEnterobacteriaceae with high MICs, clostridia andCandida by influencing the ecological balance of the gut flora. This should have consequences for prevention of nosocomial infections.ZusammenfassungEin gestörtes mikrobiologisches Ökosystem der Darmflora wird oft als Folge einer Antibiotika-Behandlung gesehen. Da diese Beeinträchtigung des physiologischen Gleichgewichts als Ursache für bedrohliche nosokomiale Infektionen bekannt ist und hauptsächlich durch Antibiotika mit hoher biliärer Ausscheidung (wie zum Beispiel Breitspektrum-Penicilline, Ceftriaxon und Cefoperazon) verursacht wird, untersuchten wir diesbezüglich Cefotaxim (CTX), Cefotiam (CTM), Cefmenoxim (CMX), Ceftazidim (CAZ), Ceftizoxim (CZX) und Cefazolin + Netilmicin (CEZ + NTL) bei gesunden Probanden. Die Tagesdosen (i. v.), Tage und Probandenzahlen waren im einzelnen: CTX 3 g, 1 d, n=8; CTM 6 g, 3 d, n=15; CMX 4 g, 3 d, n=15; CAZ 4 g, 1 d, n=8; CZX 4 g, 1 d, n=8; CEZ + NTL 2 × 3 g + 1 × 3 mg/kg und Tag, 4 d, n=15. CTX wurde außerdem an elf ausgewählten hospitalisierten Patienten geprüft. Ein bis zwei Stuhlproben wurden entnommen vor, während und einige Tage nach der Medikation. Die Bakterien wurden außerdem auf Ampicillin- und Cefazolin-Resistenz untersucht. Ampicillin- und Cefazolin-Resistenz war viel häufiger bei hospitalisierten Patienten als bei Probanden (meistensProteus undSerratia sp.): 90% gegenüber 42% und 63,6% gegenüber 43%. CTX beeinträchtigte nicht die Anaerobier (Bacteroides sp. und Laktobakterien), die ein Gegengewicht zu Clostridien undCandida darstellen. Selektion von Ampicillinoder Cefazolin-resistenten Stämmen kam nicht vor. Bei hospitalisierten Patienten war Resistenz gegen diese Antibiotika nach der Behandlung seltener als vorher. CTM (6–10% biliäre Ausscheidung) verminderte Laktobakterien; Pseudomonas undCandida nahmen zu. CMX, das eine höhere Galleausscheidung als CTX hat, beeinträchtigte ausgeprägt die Anaerobier,Candida nahm zu entsprechend der Abnahme der grampositiven aeroben Stäbchen (Bifidus-Gruppe und Laktobakterien). CAZ verminderte beträchtlich Laktobakterien und Enterobacteriaceae. Nach der Medikation fanden sich mehr Ampicillin- und Cefazolin-resistente Stämme als vorher trotz niedriger Gallenausscheidung. ZweiPseudomonas sp. wurden nach der Injektion isoliert. Durch die Unterdrückung von Laktobakterien ist nach wiederholter Gabe mit einer Zunahme vonCandida zu rechnen. CZX unterdrückte nicht die Anaerobier, aber nach der Medikation fanden sich mehr CEZ-resistente Stämme als vorher. In einigen Fällen wurden vermehrt Citrobacter und Proteus gesehen. CEZ + NTL verminderte massiv sowohl Aerobier als auch Anaerobier.Streptococcus faecalis nahm mit 80% die erste Stelle in der gesamten Darmflora ein.Candida nahm signifikant zu, und Pseudomonas kam in einigen Fällen vor.Proteus wurde selektiert und war noch am siebten Tag nachzuweisen. Dies ist wahrscheinlich auf die erhebliche Gallengängigkeit der Kombination zurückzuführen. Diese Ergebnisse führen zu dem Schluß, daß eine hohe Gallenexkretion von Antibiotika eine Selektion von Enterobacteriaceae mit hohen MHKs von Clostridien undCandida begünstigt, indem das ökologische Gleichgewicht der Darmflora gestört wird. Daraus sollten Konsequenzen zur Vermeidung von nosokomialen Infektionen gezogen werden.

Empirical monotherapy with meropenem versus imipenem/cilastatin for febrile episodes in neutropenic patients.

SummaryIn a nonblind, randomised, parallel-group study, initial empirical monotherapy with meropenem 1 g intravenously every 8 h was compared to an identical dosage of imipenem/cilastatin for the treatment of 66 febrile episodes in 61 adult neutropenic patients. 25/31 episodes treated with meropenem and 24/30 imipenem/cilastatin-treated episodes were still receiving unmodified therapy at 72 h (primary endpoint); this difference was not statistically significant. By the end of the treatment courses, 18/31 meropenem-treated episodes had responded clinically (cured or improved) compared with 18/30 episodes treated with imipenem/cilastatin. Another ten episodes initially treated with meropenem and six episodes treated with imipenem/cilastatin were cured after an additional antimicrobial agent had been administered (cured with modification). Satisfactory bacteriological responses (eradication plus presumed eradication) at the end of unmodified therapy was 9/11 in the meropenem group and 14/16 in the comparator group. Both regimes were well tolerated; however, there were more reports of nausea and/or vomiting in the imipenem/cilastatin group (7/33 vs. 2/33 in the meropenem group). The carbapenems meropenem and imipenem/cilastatin appear to be suitable agents for empirical monotherapy of febrile episodes in neutropenic patients. Meropenem may be better tolerated than imipenem/cilastatin, allowing optimal dosing in this patient population.ZusammenfassungIn einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie wurde die initiale empirische Monotherapie mit Meropenem in einer Dosierung von 3 × 1g täglich verglichen mit Imipenem/Cilastatin in der gleichen Dosierung bei 66 Fieberepisoden von 61 erwachsenen neutropenischen Patienten. 72 Stunden nach Therapiebeginn erhielten noch 25/31 Patienten aus der Meropenem-Gruppe und 24/30 Patienten aus der Behandlungsgruppe mit Imipenem/Cilastatin die usprünglich zugewiesene Initialtherapie (Hauptzielkriterium). Bei Therapieende waren in der Meropenem-Gruppe 18/31 Episoden geheilt oder gebessert gegenüber 18/30 in der Gruppe mit Imipenem/Cilastatin. Weitere 10 Infektionsepisoden, die initial mit Meropenem behandelt wurden, und sechs Infektionsepisoden aus der Vergleichsgruppe konnten erfolgreich behandelt werden, nachdem eine zusätzliche antimikrobielle Substanz verabreicht worden war (Heilung nach Therapiemodifikation). Das zufriedenstellende bakteriologische Ansprechen (Keimelimination sowie vermutete Keimelimination) mit der Initialtherapie Meropenem betrug 9/11 und 14/16 mit Imipenem/Cilastatin. Beide Antibiotika wurden gut vertragen; es wurden jedoch unter Imipenem/Cilastatin mehr Fälle von Übelkeit und/oder Erbrechen registriert (7/33 vs 2/33 unter Meropenem). Die Carbapenem-Antibiotika Meropenem und Imipenem/Cilastatin scheinen geeignet für die empirische Monotherapie bei Fieberepisoden neutropenischer Patienten zu sein. Meropenem erlaubt durch seine offensichtlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zu Impienem/Cilastatin auch eine optimale Dosierung bei diesem Patientengut.

Diagnosis and treatment of Staphylococcus aureus infections of the skin and mucous membranes.

© Deutsche Dermatologische Gesellschaft u. a. • Journal compilation

A randomized study of imipenem compared to cefotaxime plus piperacillin as initial therapy of infections in granulocytopenic patients.

SummaryThe objective of the presented, randomized study was to compare the efficacy of antimicrobial monotherapy with imipenem (3×0.5g/d) to a combination therapy with cefotaxime (3×2g/d) plus piperacillin (3×4g/d) for empirical treatment of infections in neutropenic patients. In 165 patients, 237 infectious episodes were evaluable. The overall response rate of patients treated with cefotaxime plus piperacillin was 67/115 (58%), of those treated with impienem 66/122 (54%). In patients not responding to the initial therapy regimen within 2 or 3 days, the antimicrobial therapy was modified. After therapy modification 85/100 patients were cured. Fever of unknown origin (FUO) showed the most favourable course compared to other infection types, with a response in 46/59 (78%) and in 35/50 (70%) cases, respectively. In comparison, pneumonias were successfully treated in only 3/21 (14%) and 7/37 (19%) cases. Even including patients with modified therapy, only 66% (21/32) of pneumonia episodes responded. The unfavourable results in pneumonias is mainly due to the high rate of 13 systemic mycoses in this group (22%). Overall, a similar response was observed in patients treated with cefotaxime plus piperacillin in comparison with imipenem. In primary bacteremias however, an advantage was observed in patients treated with imipenem (20/27; 74%) compared with cefotaxime plus piperacillin (11/23; 48%).ZusammenfassungZiel der vorliegenden prospektiven, randomisierten Studie war der Vergleich der Effektivität einer Monotherapie mit Imipenem (3×0,5g/Tag) gegenüber einer Kombinationstherapie mit Cefotaxim (3×2g/Tag) plus Piperacillin (3×4g/Tag) in der Initialtherapie von Infektionen granulozytopenischer Patienten. 237 Infektionsepisoden bei 165 Patienten waren evaluierbar. Insgesamt wurde unter Cefotaxim plus Piperacillin eine Heilung in 67/115 (58%), unter Imipenem in 66/122 Episoden (54%) erzielt. Bei Nichtansprechen innerhalb von drei Tagen unter der Initialtherapie wurde die antibiotische Behandlung modifiziert. Hierdurch wurde bei weiteren 85/100 Patienten eine Heilung erreicht. Unter den verschiedenen Infektionstypen war die Ansprechrate bei Fieber unklarer Genese (FUO) am höchsten mit einem Therapieerfolg in 46/59 Episoden unter Cefotaxim plus Piperacillin (78%) sowie in 35/50 Fällen unter Imipenem (70%). Besonders ungünstig verliefen dagegen die Pneumonien mit einem Ansprechen in 3/21 (14%) bzw. in 7/37 (19%) der Fälle. Auch unter Therapiemodifikation ergab sich hier eine Ansprechrate von insgesamt lediglich 66% (21/32). Die ungünstigsten Ergebnisse bei diesem Infektionstyp sind hauptsächlich durch den hohen Anteil von 13 systemischen Pilzinfektionen bei den Pneumonien (22%) bedingt. Insgesamt zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Ansprechrate unter Cefotaxim plus Piperacillin im Vergleich zu Imipenem. Bei den primären Bakteriämien zeigte sich jedoch eine höhere Ausheilungsrate unter Imipenem mit 20/27 Episoden (74%) im Vergleich zu Cefotaxim plus Piperacillin mit 11/23 (48%) Episoden.

Medical and veterinary use of antimicrobial agents: implications for public health. A clinician's view on antimicrobial resistance

It is often proposed that the indiscriminate use of antimicrobial agents in the veterinary field leads to increased resistance in bacteria pathogenic to humans. Although for human medicine there is some potential danger behind the use of antimicrobial agents in animals, very few species (such as Staphylococci, Salmonella, Escherichia coli, Yersinia and Campylobacter) isolated in animals, which are also pathogenic to man, have been mentioned in the literature. The present paper analyzes the areas and bacteria where the clinician faces problems in the treatment of infection in man.