A. Vallet-Pichard

HIV Infection and Hepatic Enzyme Abnormalities: Intricacies of the Pathogenic Mechanisms

Liver enzyme elevations are common in human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients, and their diagnosis or management may be difficult because of the intricacies of the pathogenic mechanisms involved. These include hepatotoxicity related to the highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen, idiosyncratic or immunoallergic mechanisms, and direct cytotoxicity enhanced by an underlying liver disease. Liver enzyme abnormalities may also reflect hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) infection, which each have their own risks for chronic immune-mediated liver disease (including hepatitis flare after immune reconstitution) and of direct cytotoxicity. Finally, other factors may affect liver deterioration, including alcohol-related liver disease, nonalcoholic steatohepatitis associated with metabolic syndromes (e.g., hyperlipidemia, diabetes, or being overweight) that are potentially HAART related, and use of medication or illicit drugs (e.g., methamphetamine). A better understanding of these complex interactions, including adjustments of dosages of antiretroviral drugs, will probably help in the management of HIV-infected patients with liver enzyme abnormalities.

FIB-4: a simple, inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV-infected patients.

We read with interest the article by Sterling et al.1 The authors derived from the AIDS Pegasys Ribavirin International Coinfection Trial (APRICOT)2 an index (FIB-4) to predict liver fibrosis in patients with HIV and hepatitis C virus (HCV) coinfection. The variables entered in the FIB-4 are as simple as age, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and platelet (PLT) count. Using the following formula, age [yr] AST [U/L])/((PLT [109/ L]) (ALT [U/L])1/2), the authors show that the FIB-4 index can accurately differentiate nil-moderate fibrosis (Ishak 0-3) from bridging fibrosis and cirrhosis (Ishak 4-6) in HIV/HCV coinfected patients with a cutoff 1.45 or 3.25, respectively. We wondered whether the FIB-4 index could also discriminate nil-moderate fibrosis (Ishak 0-3 or Metavir 0-2) from bridging fibrosis and cirrhosis (Ishak 4-6 or Metavir 3-4) in HCV-mono-infected patients. We explored the accuracy of the FIB-4 index in a series of 919 liver biopsies performed in 848 patients at our center. The FIB-4 index enabled the correct identification of patients with severe fibrosis (F3-F4 in the Metavir classification) with an area under the receiver operating characteristic (AUROC) curve of 0.85 [95% confidence interval (CI) 0.82-0.89]. A FIB-4 index 1.45 had a negative predictive value of 95.2% to exclude extensive fibrosis (F3-F4) with a sensitivity of 80.4%. A FIB-4 index 3.25 had a positive predictive value of 81.2% and a specificity of 98.3%. The FIB-4 efficiently identified cirrhosis with an AUROC of 0.91 (95% CI 0.86-0.93). Using these cutoffs, 69.2% of the 919 biopsies with FIB-4 values outside 1.45-3.25 were correctly classified. The FIB-4 index was concordant (kappa 0.537, P .01) with the FibroTest (Biopredictive SAS, Paris, France), the most evaluated commercially-available noninvasive marker of liver fibrosis.3 A FIB-4 index 1.45 was concordant in 92.1% of the cases with the FibroTest (fibrosis score 0.56) to exclude severe fibrosis (Ishak 4-6 or Metavir F3-F4) in a series of 824 FibroTests performed in 595 patients. The post-hoc review of the files of the patients with a FIB-4/FibroTest discordance concluded, in two thirds of the cases, in a FibroTest failure (low haptoglobin, Gilbert disease, data capture failure, or unexplained). With an index 3.25, the FIB-4 was concordant with the FibroTest in 70.4% of the cases (fibrosis score 0.7). The discordances in this subgroup were explained in three quarters of the cases as a FIB-4 failure (very young age, unexplained thrombocytosis). In conclusion, a FIB-4 index beyond 1.45-3.25 is accurate to differentiate nil-moderate (F0-F2) from severe (F3-F4) liver fibrosis in HCV mono-infected patients. In these ranges, the FIB-4 index could replace advantageously expensive and/or invasive methods to assess liver fibrosis, especially in endemic countries were these techniques are barely available.

Hépatite chronique B : situations rares : dialyse, transplantation rénale et traitements pré-emptifs en situation d’immunosuppression

Parenteral and community-acquired routes of contamination sanguins of hepatitis B virus (HBV) explain its frequency (9 to 20%) in dialysis patients and kidney recipients. In dialysis, HBV infection has few impact on morbidity and mortality; by contrast, in kidney recipients HBV: 1. reduces the allograft survival; 2. the patients survival in association with a frequent and rapid evolution to cirrhosis and hepatocellular carcinoma or rare cholestatic fibrosis. Finally, cirrhosis contra-indicates renal transplantation alone given its poor short-term prognosis and a combined liver-kidney transplantation has to be discussed. Thus, it is necessary to evaluate the liver severity of the liver disease. The treatement of HBV in allograft recipients and dialysis is based on nucleos(t)idic analogues like in the general population with the same advantages and questions. The variations of the immune status either in an HBV-infected patients at the induction or at the reduction of chemotherapies (solid tumors or hemopathies) or allograft transplantation may result in two, potentially severe, events in miror: a reactivation or a spontaneous discontinuation of viral replication (seronconversion). These risks evidence that any HBs Ag carrier exposed to immune suppression has to be diagnosed, evaluated for viral replication and underlying liver disease and has to be treated by a so-called pre-emptive treatment based on analogues.Parenteral and community-acquired routes of contamination sanguins of hepatitis B virus (HBV) explain its frequency (9 to 20%) in dialysis patients and kidney recipients. In dialysis, HBV infection has few impact on morbidity and mortality; by contrast, in kidney recipients HBV: 1. reduces the allograft survival; 2. the patients survival in association with a frequent and rapid evolution to cirrhosis and hepatocellular carcinoma or rare cholestatic fibrosis. Finally, cirrhosis contra-indicates renal transplantation alone given its poor short-term prognosis and a combined liver-kidney transplantation has to be discussed. Thus, it is necessary to evaluate the liver severity of the liver disease. The treatement of HBV in allograft recipients and dialysis is based on nucleos(t)idic analogues like in the general population with the same advantages and questions. The variations of the immune status either in an HBV-infected patients at the induction or at the reduction of chemotherapies (solid tumors or hemopathies) or allograft transplantation may result in two, potentially severe, events in miror: a reactivation or a spontaneous discontinuation of viral replication (seronconversion). These risks evidence that any HBs Ag carrier exposed to immune suppression has to be diagnosed, evaluated for viral replication and underlying liver disease and has to be treated by a so-called pre-emptive treatment based on analogues.

La place de l’échographie de contraste dans la détection du carcinome hépatocellulaire

Resume L’incidence du carcinome hepatocellulaire (CHC) est en augmentation dans les pays occidentaux et en France. Son depistage est le seul moyen d’effectuer un diagnostic precoce. Le couple echographie-dosage de l’αFP tous les 4 a 6 mois presente de nombreuses insuffisances. L’echographie presente une sensibilite limitee et variable (inferieure a 70 % pour les nodules Cependant, l’echographie de contraste chez les patients cirrhotiques demeure difficile. Ses principales limites sont liees aux localisations sous-diaphragmatiques, a l’attenuation du faisceau ultrasonore en profondeur et a la difficulte d’effectuer un balayage complet du parenchyme hepatique durant la phase arterielle.

Les exacerbations au cours de l’hépatite C chronique seraient-elles plus fréquemment associées au génotype 2 ?

évolution naturelle de l’hépatite C chronique était habituellement décrite comme relativement linéaire avec une vitesse de progression de la fibrose qui peut augmenter avec l’âge, la surconsommation d’alcool, la survenue d’une co-infection avec le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les transaminases sont habituellement fluctuantes entre une et cinq fois la limite supérieure de la normale. Cependant, il a été décrit dans la littérature de façon ponctuelle des cas d’exacerbation biologique chez des malades ayant une hépatite C chronique sans autre étiologie retrouvée. La physiopathologie pourrait être liée à des variations de la réaction immunitaire puisque les lésions hépatiques dans l’hépatite C chronique sont principalement immunomédiées. Leur signification pronostique est également inconnue : une détérioration histologique est-elle plus rapide chez ces malades, sur le modèle de l’hépatite B chronique où l’existence d’exacerbations fréquentes est un facteur de risque d’évolution rapide de la fibrose ? Rumi et al. [1] avaient déjà décrit précédemment 2 cas d’exacerbations biologiques aiguës chez des malades infectés par un génotype 2, associées à une détérioration histologique rapide après 8 et 15 ans d’évolution lente de la fibrose, suggérant l’influence du génotype. Cette étude rétrospective monocentrique comparait dans une cohorte de malades non traités, 100 malades infectés par un génotype 2c à 106 malades infectés par un génotype 1b, en l’absence des facteurs de risque habituels d’évolution rapide de la fibrose (infection par le VIH ou le VHB, surconsommation d’alcool, auto-immunité associée). Ces malades ont été suivis 71 mois (extrêmes 24-144) par un examen clinique, un dosage semestriel de transaminases, voire plus en cas d’exacerbation. L’exacerbation était définie par une augmentation des ALAT supérieure à 400 UI/mL ou un rapport « valeur maximale/valeur minimale » supérieur ou égal à 8. La fin de l’exacerbation était définie par une diminution des ALAT de 50 %. Les autres causes de cytolyse aiguës étaient systématiquement éliminées : virus de l’hépatite A, VHB, cytomégalovirus, Epstein Barr virus, herpès simplex virus, recherche des facteurs de contamination et nouvelle détermination du génotype viral C pour rechercher une surinfection, auto-immunité, hépatotoxicité secondaire à la prise d’alcool, de toxiques et de médicaments). L’analyse multivariée prenait en compte les variables suivantes : âge, sexe, durée d’infection, sévérité des lésions histologiques, mode de contamination, niveau initial des ALAT, anticorps antiHBc, génotype, nombre d’exacerbations. Les transaminases restaient normales chez 9 % et élevées chez 72 % des malades. Trente neuf exacerbations ont été observées (19 %). Trente et un malades étaient infectés par un génotype 2c (55,6/1000/an) et 8 par un 1b (15/1000/an). Onze malades avaient initialement des transaminases normales et 28 des transaminases élevées. Une à 4 exacerbations/malade étaient observées avec un délai médian de survenue de 47 mois (12-126), 5 à la fin de la 1ère année de suivi et ultérieurement pour les 34 autres malades.

Un nouveau critere d’efficacite dans le traitement radiofrequence a l’aide des electrodes leveen® du carcinome hepato-cellulaire (CHC)

Objectifs Analyser les limites de la radiofrequence du CHC sur cirrhose lors de l’utilisation de l’electrode LeVeen®. Materiels et methodes Trente et un CHC chez 25 patients ont ete traites par radiofrequence a l’aide d’une electrode LeVeen® (Boston Scientific). Le diametre et l’aspect de l’aiguille deployee etaient evalues par TDM-MD. Deux populations ont ete distinguees selon le delai d’apparition du roll-off (augmentation brutale de l’impedance) et la puissance electrique. Resultats Pour 9 lesions, le roll-off est apparu de facon precoce a une faible puissance (274 sec et 62 W), par rapport aux autres lesions (652 sec et 85 W, p Conclusion L’apparition precoce d’un roll-off pour une puissance basse doit faire suspecter un deploiement incomplet des electrodes LeVeen® et implique la realisation de plusieurs phases de traitement supplementaires.

Echographie de contraste hepatique en mode « VRI »

Objectifs Evaluer l’interet d’une nouvelle modalite d’echographie de contraste, le mode « Vascular Recognition Imaging » (VRI, Toshiba MS, Japon). Materiels et methodes Cinquante-sept patients ont ete etudies en mode VRI puis soustraction d’impulsion (PS) (Aplio, Toshiba MS, Japon) a l’aide d’une sonde curvilineaire apres injection de 2 bolus de 2,4 ml de Sono Vue ® (Bracco, Italie). Les pathologies etaient : CHC (n = 24), metastases hepatiques (n = 17), HNF (n = 6), hemangiome (n = 8), HN regenerative (n = 2). Le diagnostic final etait obtenu par correlation au scanner, a l’IRM ou a l’histologie. Resultats Le VRI permettait d’etudier le rehaussement des lesions hepatiques et du foie sain en temps reel. Par rapport au mode PS, le mode VRI ameliorait la visualisation du parenchyme sous-jacent a l’aide du mode B anatomique (detection additionnelle de 2 petits CHC et 1 metastase). Le signal des microbulles pouvait etre separe du mode B. L’intensite et la duree de rehaussement sont inferieures au mode PS. Conclusion Le VRI est une nouvelle modalite d’imagerie de contraste, avec comme avantages un reperage facile du foie lesionnel avant injection et la possibilite de separer le signal du mode B de celui des microbulles, et comme inconvenient une sensibilite et une resolution abaissees par rapport au mode PS.

Echographie de contraste : nouvelles modalites d’imagerie de perfusion

Objectifs Evaluer la faisabilite de nouvelles techniques d’imagerie ultrasonore de perfusion, permettant l’etude de structures peu vascularisees. Materiels et methodes Trente-six patients ont ete etudies en mode MicroVascular Imaging (MVI, sonde lineaire L7-4, HDI5000, Philips US, USA) ou en mode MicroFlow Imaging (MFI, sondes curvilineaire C6-1 et lineaire L10-4, Toshiba MS, Japon) apres injection d’un bolus de SonoVue ® (Bracco, Italie). Les examens concernaient la rate de 16 volontaires sains, le foie (4 CHC, 4 HNF, 2 hyperplasies nodulaires regeneratives, 2 hemangiomes) ou le rein (1 cancer a cellules claires, 4 kystes atypiques, 1 pyelonephrite aigue et 2 necroses tubulaires aigues du greffon). Le diagnostic final etait obtenu par correlation au scanner ou a l’IRM. Resultats Avec les sondes lineaires, l’etude de la microvascularisation des parenchymes normaux et des lesions focales faiblement vascularisees devient possible, de facon quantitative et en temps reel. Elle demeure limitee aux lesions superficielles ( Conclusion De nouvelles modalites d’imagerie de perfusion sont en developpement pour l’etude des lesions peu vascularisees. Elles sont limitees par la profondeur pour les sondes superficielles et les artefacts de mouvement.