Anatoly Tiulpakov

Clinical and molecular genetic characteristics of MODY1—3 cases in the Russian Federation as shown by NGS

Цель исследования — изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики наиболее частых подтипов MODY (1—3), выявленных с помощью NGS. Материал и методы. В исследование включены 312 пациентов (162 мальчика, 150 девочек) в возрасте от 3 мес до 25 лет с подозрением на MODY. Критерии включения: нарушения углеводного обмена различной степени выраженности, отрицательный титр аутоантител к ICA, IA2 и GAD, сохранная секреция эндогенного инсулина. Для молекулярно-генетического исследования использована технология NGS. Применялась авторская панель праймеров (Custom DNA Panel) для мультиплексной ПЦР и секвенирования с использованием технологии Ion Ampliseq. Авторская панель «Сахарный диабет» включала 28 генов (13 генов-кандидатов MODY и другие гены, ассоциированные с сахарным диабетом). Неописанные ранее несинонимичные мутации считались «вероятно патогенными» при частоте минорного аллеля менее 0,1% и «патогенными» при оценке по базе данных ANNOVAR. Результаты. У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY. Из них в гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 (41,4%) пробандов и 77 родственников, в гене HNF1A — 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов и 14 родственников, в гене HNF4A — 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов и 3 родственников. Все мутации выявлены в гетерозиготном положении. Подтип MODY1 описан в РФ впервые. Выводы. В российской популяции преобладает подтип MODY2. Только для MODY2 характерна типичная клиническая картина. Метод NGS является высокоэффективным в диагностике MODY.

Familial case of normosmic hypogonadotropic hypogonadism with polydactyly, associated with defect of FGFR1 gene

Врожденный изолированный гипогонадотропный гипогонадизм — группа преимущественно моногенных заболеваний, связанных с нарушением выработки, секреции и/или действия ГнРГ, приводящих к выраженной задержке или отсутствию пубертата. Для данной группы заболеваний характерна клиническая и генетическая гетерогенность. На сегодняшний день известно порядка 30 генов-кандидатов, ассоциированных с развитием различных форм вторичного гипогонадизма. Верификация формы врожденного гипогонадотропного гипогонадизма возможна лишь с помощью молекулярно-генетической диагностики. Точная диагностика необходима для прогнозирования течения заболевания и выбора корректной тактики ведения пациента. Приводим описание семейного случая нормосмического гипогонадотропного гипогонадизма и позднего пубертата, ассоциированного с дефектом гена FGFR1. Данный случай интересен яркими фенотипическими проявлениями и их высокой концентрацией в родословной пробанда. Также интерес вызывает нетипичный для дефектов в данном гене фенотип. Молекулярно-генетическое исследование проведено методом секвенирования нового поколения с использованием авторской панели праймеров и полупроводникового секвенатора PGM (Ion Torrent). Подтверждение выявленной мутации и исследование родственника пробанда выполнено по методу Сенгера. У обоих пациентов выявлена гетерозиготная мутация в гене FGFR1, ранее описанная при синдроме Кальмана.

The rare form of congenital adrenal hyperplasia caused by an autosomal dominant form of STAR deficiency

The steroidogenic acute regulatory protein (StAR) is crucial for transport of cholesterol to mitochondria where biosynthesis of steroids is initiated. Loss of StAR function due to autosomal-recessive mutations in the STAR gene leads to lipoid congenital adrenal hyperplasia (LCAH) which is characterized by impaired synthesis of adrenal and gonadal steroids, which causes adrenal insufficiency, primary ovarian failure in 46XX patients, or 46XY disorder of sex development (DSD). However, there were a few reports of 46 XY DSD patients with LCAH caused by a heterozygous mutation in the STAR gene. Here, we describe another rare case of LCAH in a 46XY patient with DSD and primary adrenal insufficiency due to an autosomal-dominant mutation in the STAR gene.

Osteogenesis imperfecta as a cause of death

Osteogenesis imperfecta (OI) is a rare heterozygous connective tissue disordercaused by mutations in genes that affect collagen components (in most cases mutations in COL1A1 и COL1A2 genes). The current classification system includes 15 types of OI, one of which (type II) is characterized by 100% intrauterine or perinatal mortality. The structure of mortality in other OI types is poorly understood because of the heterogeneity of clinical symptoms and the severity of connective tissue damage. W present a clinical case of type III osteogenesis imperfecta, complicated by generalized osteoporosis with multiple fractures of vertebrae and tubular bones and progressive kyphoscoliosis. Late-initiated treatment led to progression of the disease and led to cardiopulmonary insufficiency and death of the patient. Our clinical case highlights the importance of timely diagnosis, treatment and regular observation in patients with OI.

Inherited and acquired lipodystrophies: molecular-genetic and autoimmune mechanisms

Lipodystrophy syndromes form a heterogenous group of inherited or acquired rare disorders, characterized by total (generalized lipodystrophy) or partial fat loss (partial lipodystrophy), usually accompanied by different metabolic disorders. Based on etiology lipodystrophies can be inherited or acquired. As a result of a significant progress in molecular genetics 20 new genes, associated with different lipodystrophy syndromes, were discovered during the last 20 years. However according to the majority of researchers’ data mutations in these causative genes are not found in approximately half of the patients. This might mean the need for both further molecular-genetic studies and the search for autoimmune factors playing a role in lipodystrophy syndromes etiology.

A clinical case of hereditary papillary thyroid carcinoma associated with a germline DICER1 gene mutation

Представлен клинический случай изолированного папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ), ассоциированного с дефектом гена DICER1 у мальчика и его отца. Отец ребенка оперирован по поводу многоузлового эутиреоидного зоба в возрасте 7 и 9 лет. В 27 лет после повторной операции по поводу рецидива заболевания гистологически установлен диагноз ПРЩЖ. У мальчика в возрасте 7 лет, по данным УЗИ щитовидной железы, заподозрен многоузловой зоб, проведена тотальная тиреоидэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала выявлена инкапсулированная папиллярная карцинома. Ни сам ребенок, ни его отец не подвергались воздействию радиационного облучения или химиотерапии до момента диагностики ПРЩЖ. Для уточнения этиологии заболевания проведен молекулярно-генетический анализ методом секвенирования следующего поколения (NGS). У пробанда и его родителя в экзоне 4 гена DICER1 выявлена гетерозиготная делеция тимина в позиции 380, что приводило к сдвигу рамки считывания с образованием преждевременного стоп-кодона (c.380delT p.L127QfsX3).

A novel heterozygous mutation in POU1F1 is associated with combined pituitary hormone deficiency

Мутации гена POU1F1 (OMIM#613038) являются редкой причиной множественного дефицита гормонов аденогипофиза (МДГА), который может включать дефицит соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина. Для данных пациентов характерна гипоплазия передней доли гипофиза, выявляемая при МРТ головного мозга. Встречается как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время в мире описано более 30 различных мутаций гена POU1F1. В статье представлен клинический случай МДГА, обусловленный новой гетерозиготной мутацией гена POU1F1, дана клиническая характеристика и описаны результаты 1-го года лечения рГР.Mutations in the POU1F1 gene (OMIM#613038) are a rare case of combined pituitary hormone deficiency (CPHD), which is characterized by deficiency of growth hormone, TSH, and prolactin. Brain mri reveals hypoplasia of the anterior lobe of the pituitary gland. The prevalence of this disease has not been fully studied, but it is reported that the incidence of mutations in the POU1F1 gene in patients with CPHD from nonrelated marriages is 3—7%, reaching 25—52% among familial cases. Both the autosomal dominant and the autosomal recessive inheritance patterns are possible. More than 30 mutations in POU1F1 have been described in patients with CPHD. One child in the family had a pronounced delay in physical and psychomotor development, characteristic signs of dysmorphogenesis, an extremely low IGF-1 level, low levels of ft4 and prolactin, and a normal cortisol level. Molecular genetic testing revealed a heterozygous mutation c.500a> g: p.q167r in the POU1F1 gene. This mutation has never been previously described. The patient showed a good response to the recombinant GH (rhGH) therapy.

Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1

We describe APS1 in a boy with generalized lipodystrophy, oral candidiasis, autoimmune hepatitis and adrenal insufficiency. It is the first time when generalized lipodystrophy is associated with APS1.