Bernhard J. Steinhoff

Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) of the Brain in Patients with Mesiotemporal Epileptic Foci

Transcranial magnetic stimulation (TMS) of the human brain is mainly used for the diagnosis of diseases with disturbed central motor conduction. Recent studies revealed controversial results concerning the possibility of a TMS-induced specific activation of epileptogenic foci in patients with localization-related epilepsies, which would make TMS an additional diagnostic tool for the presurgical localization of the primary epileptogenic zone. We applied TMS to 19 patients with complex-partial seizures and investigated its effects and safety. In 12 patients we performed TMS during scalp electroencephalogram (EEG) recordings. The remaining 7 patients with localization-related epilepsies of mesiobasal limbic seizure origin underwent EEG with additionally implanted foramen-ovale-electrodes (FOE). We did not notice any significant spike activation and even observed bilateral reduction of epileptic activity in some patients. On the contrary, hyperventilation induced a marked activation of the epileptic focus. Our findings support that TMS is safe since adverse effects did not occur. However, due to possible safety hazards, TMS in epileptic patients still requires cautious application until more data will be available.

Temporary abolition of seizure activity by flumazenil in a case of valproate-induced non-convulsive status epilepticus *

We report on a 33-year-old female suffering from frequent complex-partial seizures who developed a non-convulsive status epilepticus after one week of antiepileptic therapy with valproate (VPA) which had been added to a basic medication with barbexaclone (BBC) in rapidly increasing dosage. The electroencephalogram (EEG) showed continuous rhythmic generalized sharp and slow wave activity with a frontal maximum. Intravenous administration of 3.0 mg of the benzodiazepine (BZ) receptor antagonist flumazenil under monitoring with video-EEG led to an immediate and marked electroclinical improvement, whereas 6.0 mg of the BZ receptor agonist midazolam was followed by a deterioration both clinically and in the EEG. We discuss the concept of VPA-encephalopathy and the possible mechanisms of the action of flumazenil on VPA-induced as well as on other toxic and metabolic encephalopathies. Flumazenil might antagonize increased benzodiazepine receptor activity with agonistic and even convulsive properties in these encephalopathic syndromes. Further investigations are needed concerning the relation of drug-induced or metabolic encephalopathies and central benzodiazepine receptor activity. We recommend a therapeutic trial with flumazenil, if stupor or decreased seizure control develop in patients treated with valproate.

Generika in der Epilepsietherapie

The approval of generic preparations for the first two of the so-called new antiepileptic drugs (AEDs; gabapentin and lamotrigine) is reason for the German Society for Epileptology (Deutsche Gesellschaft für Epileptologie; DGfE) to comment from a medical point of view on the usage of generics as AEDs once more in addition to an earlier paper regarding the “aut idem” problem. Generic preparations can in general be used without problems for the initial treatment or for alternative therapy with AEDs if a switch is considered anyhow due to insufficient efficacy or tolerability. However, patients with freedom from seizures and side effects should not be switched unfoundedly from a branded to a generic preparation, between different generics or from an generic to a branded preparation. Therefore, the DGfE recommends correspondent statements on the prescription (crossing of the “aut idem” field or inscription/stamp “no substitution”) as well as informing the patients or their relatives. The potential risks related to switches between different AED preparations with the same active ingredient have to be reasonably low in view of the physician and the patient. If a switch is considered, the patients have to be informed about the risks of seizure recurrence or reduced tolerability and asked for their consent. Otherwise the physician is liable to damage claims in case of occurring problems.ZusammenfassungDie Zulassung von Generika für die ersten beiden der so genannten neuen Antiepileptika (Gabapentin und Lamotrigin) ist für die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) Anlass, in Ergänzung zu einem früheren Kommentar zur „Aut-idem“-Problematik aus medizinischer Sicht erneut zum Einsatz von Generika in der Therapie mit Antiepileptika Stellung zu nehmen. Bei einer Neueinstellung oder ohnehin erforderlichen Umstellung einer antiepileptischen Therapie können sie meist problemlos eingesetzt werden. Bei bestehender Einstellung mit Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit sollte ein unbedachter Wechsel von Originalpräparat zu Generikum, von einem Generikum-Präparat zu einem anderen oder von einem Generikum auf ein Originalpräparat unterbleiben. Die DGfE empfiehlt deswegen sowohl entsprechende Angaben auf dem Rezept (Ankreuzen des „aut idem“-Kästchens oder Angabe bzw. Stempel „keine Substitution“) als auch eine Information der Betroffenen oder ihrer Angehörigen. Die mit dem Wechsel zwischen verschiedenen Fertigarzneimitteln eines Wirkstoffs verbundenen Risiken müssen sowohl aus Sicht des behandelnden Arztes als auch aus Sicht der Betroffenen vertretbar gering sein. Bei Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit müssen Betroffene vor einer geplanten Umstellung über das Risiko eines Anfallsrezidivs bzw. von neu auftretenden Nebenwirkungen informiert werden und ihre Zustimmung geben. Ansonsten setzt sich der Arzt bei auftretenden Problemen Schadensersatzansprüchen aus.

Lacosamid (Vimpat®): Bericht eines Expertentreffens zu einem neuen Medikament zur Zusatzbehandlung fokaler Anfälle

ZusammenfassungLacosamid (LCM, R-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) gehört zu der Gruppe der funktionalisierten Aminosäuren. In tierexperimentellen Studien erwies sich LCM als ein wirksames Medikament gegen fokale Anfälle und beeinflusst zudem möglicherweise Mechanismen der Entstehung von Epilepsien. LCM wirkt über die Verstärkung der langsamen Inaktivierung von Natriumkanälen ohne die schnelle Inaktivierung spannungsregulierter Natriumkanäle, die für andere Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin oder Lamotrigin bekannt ist, zu beeinflussen. Zudem bindet LCM an das „Collapsin-Response Mediator Protein 2“ (CRMP-2), wobei der resultierende Effekt bisher noch nicht geklärt ist. Die Pharmakokinetik von LCM ist durch eine schnelle und vollständige Aufnahme der Substanz gekennzeichnet. Ein Vorteil für die klinische Anwendung besteht darin, dass LCM von der Nahrungsaufnahme unabhängig resorbiert wird. Ergänzend zur oralen Verabreichung (Tablette, Sirup) ist LCM auch intravenös infundierbar. Aufgrund der Halbwertszeit von 13 Stunden ist eine 2x tägliche Verabreichung möglich. Wegen der renalen Ausscheidung ist bei altersabhängigen oder sonstigen schweren Nierenfunktionsstörung die Dosierung zu verringern. Cytochrom-P-450-Enzyme werden durch LCM weder induziert noch inhibiert. Es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen von LCM mit anderen Antiepileptika beobachtet. Dies ist ein wichtiger klinischer Vorteil im Vergleich zu stark enzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, aber auch Substanzen mit geringerem Interaktionspotential wie Oxcarbazepin und Lamotrigin. Die Zugabe von LCM war in randomisierten, placebokontrollierten Studien bei fokalen Epilepsien in Dosierungen von 200-600 mg/Tag wirksamer als Placebo. LCM kann rasch (1-3 Wochen bis zur zugelassenen Erhaltungsdosis) aufdosiert werden. Die Verträglichkeit von LCM war sowohl bei der parenteralen Applikation als auch der oralen Verabreichung bis auf die für Antiepileptika üblichen dosisabhängigen zentral-nervösen Nebenwirkungen gut. Psychiatrische Nebenwirkungen traten bei 4% der Patienten auf, Veränderungen des Körpergewichts wurden nicht beobachtet. Für die dosisabhängige Zunahme des PR-Intervalls im Elektrokardiogramm um 14,3 ms bei einer Tagesdosis von 400 mg (unter Placebo 11,2 ms) gab es keinen Zusammenhang mit klinischen Symptomen. Dennoch bedarf es weiterer klinischer Beobachtung. Zusammengefasst sprechen Wirksamkeit, schnelle Aufdosierungsmöglichkeit, günstiges Interaktionsprofil und geringes psychiatrisches Nebenwirkungspotential für LCM.AbstractLacosamide (LCM, R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) belongs to the group of functionalized amino acids. In experimental animal models, LCM proved to be an effective drug against partial seizures and additionally showed a potential effect on the mechanisms of epileptogenesis. LCM selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels without affecting fast inactivation, which is known for other antiepileptic drugs like carbamazepine, phenytoine or lamotrigine. Furthermore, LCM binds to collapsin-response mediator protein 2 (CRMP-2). The resulting effect is still unknown. Lacosamide is rapidly and completely absorbed. Its absorption does not interfere with food uptake. Beside oral application (tablet, syrup), LCM is available as an intravenous formulation as well. An elimination half-life of 13 hours allows for twice-daily dosing. Due to renal excretion, it is necessary to adapt the dosage in elderly or other patients with severe renal impairment. LCM neither induces nor inhibits cytochrome P-450 isoenzymes. No clinically relevant interactions with other antiepileptic drugs have been observed, which is an important clinical advantage compared to strong enzyme-inducing drugs like carbamazepine, phenobarbitale, phenytoine but also to drugs with lesser induction potentials like oxcarbazepine and lamotrigine. Add-on treatment with LCM 200-600 mg/d in randomized, placebo-controlled clinical trials in patients with focal epilepsies was superior to placebo. LCM can be titrated within 1-3 weeks to the labelled dosage range of 200-400 mg/d. Beside the side effects of the central nervous system typical for antiepileptic drugs, the tolerability of LCM was good.Psychiatric side effects occurred in 4% of the patients; changes of body weight were not detected. A dose-dependent prolongation of the PR interval of 14.3 ms under LCM 400 mg/d (placebo 11.2 ms) was detected but no correlation with clinical symptoms could be found. This needs further clinical follow-up In summary, efficacy, titration schedule, favorable pharmacokinetic profile and low psychiatric side effect profile speak in favour of lacosamide.