Beverley A. Britt

Malignant hyperthermia: A statistical review

SummaryInformation was collected on 89 patients who responded to general anaesthetics with malignant hyperthermia. The syndrome occurred at the rate of about one in 14,000 anaesthetics among a hospital population of children. The patient mortality was 64 per cent. The finding that males were somewhat more commonly affected than were females does not contradict previous observations of dominant inheritance of the syndrome. About one-third of patients had relatives who were also affected with malignant hyperthermia, although a few patients had had previous uneventful general anaesthetics. The racial origin was varied. A pre-existing muscle or musculoskeletal disease was present more frequently than expected in patients who manifested rigidity.Clinical manifestations followed the administration of a muscle relaxant or a potent inhalational agent, usually halothane. Fever was invariably present within the first one to two hours of the induction. Skeletal muscle rigidity occurred in more than two-thirds of cases. The use of anticholinergic drugs given preoperatively appeared to increase the incidence of rigidity. The use of non-depolarizing relaxants in vain attempts to overcome the rigidity has certainly not improved the chances of survival. The higher the absolute maximum temperature and the longer the duration of anaesthesia, the greater was the mortality rate.It is possible that the cases with and without rigidity represent slightly different disorders. In cases characterized by rigidity there were often tachypnoea, tachycardia, arrhythmias, acute heart failure, late neurological deterioration, hypoxia, respiratory and metabolic acidoses, hyperkalaemia, hypocalcaemia, elevated serum enzymes, impaired blood coagulation, haemo- and myoglobinuria, oliguria, and muscle biopsy abnormalities.Treatment included a wide variety of therapeutic measures. No particular agent could be credited with having improved the survival rate. So far, the most effective treatment was early detection and early cessation of anaesthesia.RésuméOn a recueilli des renseignements chez 89 malades qui ont présenté de ľhypothermie maligne au cours ďune anesthésie générale. Le syndrome est apparu au taux ďun pour 14,000 anesthésies parmi la clientèle ďun hôpital pour enfants. Le taux de mortalité a été de 64 pour cent. La constatation que les sujets de sexe masculin sont le plus fréquemment affectés ne contredit pas les observations précédentes. Environ un tiers des malades avaient vu des membres de leur famille souffrir ďhyperthermie maligne, cependant que quelques uns avaient déjà subi une anesthésie générale sans incidents. Ľorigine raciale était variée. Il y avait une maladie musculaire ou musculosquelettique pré-existante plus souvent qu’on ne s’y attendait chez les malades qui ont manifesté de la rigidité.Les manifestations cliniques se sont produites après ľadministration ďun myorésolutif ou ďun agent inhalatoire puissant, généralement ľhalothane. On a toujours observé de la fièvre au cours de la première ou de la deuxième heure à compter de ľinduction. La rigidité des muscles squelettiques s’est produite dans plus des deux tiers des cas. Ľusage de produits anticholinergiques en médication préopératoire a semblé augmenter la fréquence de la rigidité. Ľusage de résolutifs non dépolarisants, pour tenter en vain de combattre la rigidité, n’a certainement pas augmenté les chances de survie. Plus la température a été élevée et plus ľanesthésie a été longue, plus le taux de mortalité a été élevé. Il est possible que les cas avec ou sans rigidité représentent des pathologies légèrement différentes. Chez les malades présentant de la rigidité, il y avait souvent de la tachypnée, de la tachycardie, des arythmies, une défaillance cardiaque aigue, une détérioration neurologique tardive, de ľhypoxie, de ľacidose respiratoire et métabolique, de ľhypercaliémie, de ľhypocalcémie, une élévation des enzymes aériques, des troubles de la coagulation du sang, de ľhémoglobinurie, de la myoglobinurie, de ľoligurie et des anomalies de la biopsie musculaire.Le traitement comprend une grande variété de mesures thérapeutiques. Aucun agent en particulier ne peut recevoir le crédit ďavoir amélioré le taux de survie. Pour le moment, le traitement le plus efficace a été le diagnostic précoce et la cessation rapide de ľanesthésie.

Hereditary aspects of malignant hyperthermia

SummaryMalignant hyperthermia is a genetically inherited condition in many cases. The pattern of inheritance appears to be that of autosomal dominance with reduced penetrance and variable expressivity. The condition is not manifested in infancy or old age. The possible association with musculo-skeletal disease requires further investigation, although a large family tree did not support previously collected evidence in favour of this association.RésuméSouvent l’hyperthermie maligne est héréditaire. Le mode de transmission semble être à prédominance autosomique avec infiltration limitée et des manifestations variables. Cette condition ne se manifeste pas dans l’enfance ni dans la vieillesse. Pour l’associer à line maladie musculosquelettique, il faudrait de plus amples renseignements; cependant une étude généalogique importante n’a pas confirmé des preuves préalablement recueillies en faveur de cette association.

THE CAFFEINE TEST OF ISOLATED HUMAN MUSCLE IN RELATION TO MALIGNANT HYPERTHERMIA

Summaryo| li]1.|Pharmacological tests of isolated fibers of skeletal muscle proved to be a means of clarifying the occurrence of certain genetic defects. li]2.|Muscle specimens from 74 subjects were investigated. Of these, 14 had recovered from an episode of malignant hyperthermia (MH), an often fatal complication of general anaesthesia which is known to occur on the basis of a genetic predisposition. The others were 25 relatives of MH patients, and 35 subjects unrelated to malignant hyperthermia. li]3.|The tests consisted in measuring the contracture tensions of isolated fibres of skeletal muscle when exposed to various concentrations of caffeine, once in the presence, once in the absence of the anaesthetic agent halothane. The method is described in detail. li]4.|Muscle specimens which in the presence of halothane required more than 1.3 millimolar concentration of caffeine to produce a tension increase of 1 gram were defined as controls. The 45 control data thus defined were normally distributed. Age, sex, type of muscle, and size of the specimen did not account for individual difference within this control population. The control group did not contain any MH patient who had developed rigidity during the attack. On the other hand, it did contain all but one of the specimens from MH-unrelated subjects. li]5.|The acceptance of the control data as a standard left a deviant group of 29 subjects. This group could be subdivided according to the caffeine-contracture in the absence of halothane.All those MH patients who had displayed some rigidity during their attack were in this deviant group; they were characterized by high sensitivity to caffeine. The deviant group included two subjects who had suffered an MH episode without rigidity; they differed from all others by a high resistance to caffeine contracture and thereby seemed to represent a separate category of MH which could not be further analyzed during the studies reported here.The deviant group contained 10 relatives of MH patients who differed in their caffeine response from the patients themselves. Hence there are at least three kinds of relatives of MH patients: those that are indistinguishable from patients, those that fall into the control group, and an intermediate group. One of the MH-unrelated subjects reacted like an intermediate, suggesting that this represents a defect which is not rare in the general population. li]6.|When these data were seen in the context of family groups, there was evidence of a recessively inherited predisposition to malignant hyperthermia. However, part of the data were also compatible with the repeatedly published evidence of dominant inheritance of this predisposition. Since multigenic inheritance appears to be excluded, the simplest genetic models which can reasonably account for the observations are either a two-gene case or the assumption of one gene locus with three alleles. Improvement of the test methods or an increase of the data base should allow a choice between genetic theories.Résuméo| li]1.|Il existe maintenant des tests pharmacologiques sur des fibres musculaires squelettiques permettant de mettre en évidence certaines anomalies génétiques. li]2.|Essentiellement, il s’agit de mesurer les tensions de contraction des fibres musculaires isolées lorsque celles-ci sont mises en présence de solution de caféine à des concentrations diverses avec ou sans halotane. li]3.|Dans ce travail, des spécimens musculaires provenant de 74 malades ont été étudiés. Parmi ces malades, 14 étaient des survivants ďun épisode ďhyperthermie maligne (HM). Vingt-cinq autres échantillons provenaient de parents de malades avec une histoire ďhyperthermie maligne. Les 35 autres provenaient de patients sans antécédents personnels ou familiaux ďhyperthermie maligne. li]4.|Des spécimens musculaires qui nécessitaient en présence ďhalotane plus de 1.3 millimoles de caféine pour produire une élévation de tension de 1 g ont été considérés comme spécimens témoins. Quarante-cinq des spécimens correspondaient à cette définition. Ľâge, le sexe et le type de muscle prélevé n’étaient sans aucune relation avec le résultat obtenu.Aucun des spécimens venant de malades à antécédents personnels ďhyperthermie maligne avec rigidité musculaire ne s’est classé dans ce groupe; ďautre part, 34 des 35 sujets sans aucun antécédents ou parenté suspecte se sont classés dans ce groupe. li]5.|Si ľon accepte ce groupe témoin comme normal, nos résultats nous permettent ďidentifier un groupe de 29 sujets déviants que ľon peut subdiviser en sous-groupes selon la réaction à la caféine en ľabsence ďhalotane:-Un premier sous-groupe caractérisé par sa grande sensibilité à la caféine, groupe où ľon retrouve tous les malades avec antécédents ďhyperthermie maligne accompagnée de rigidité.-Un deuxième sous-groupe caractérisé par une grande résistance à la caféine, groupe qui inclut deux sujets avec antécédents ďhyperthermie maligne mais dont ľattaque ne s’était pas accompagnée de rigidité. Ce sous-groupe nous semble représenter une catégorie particulière qu’il fut impossible ďétudier plus avant dans ce travail.-Dans le groupe déviant, on retrouve plusieurs sujets apparentés à des malades à antécédents positifs. Or, 10 de ces sujets présentent une réponse à la caféine différente de celle de leurs parents malades. Ainsi, il semble y avoir trois types de parents de malades positifs: les uns répondant exactement comme les malades, ďautres comme des gens normaux et un groupe intermédiaire.Un des sujets sans antécédents ni parenté a présenté la réaction intermédiaire ce qui suggère la présence dans la population ďun défaut génétique qui ne serait pas très rare. li]6.|Lorsque ľon confronte ces résultats aux groupes familiaux, on perçoit la présence ďune prédisposition héréditaire de caractère récessif dans ľhyperthermie maligne. Cependant, une partie des résultats obtenus est également compatible avec les nombreux rapports soulignant la transmission à caractère dominant de cette pathologie.

PERIPHERAL NERVE INJURIES ASSOCIATED WITH ANAESTHESIA.

SummaryThe various types of nerve injuries incurred during imaesthesia have been discussed The mechanisms of their cause, the physical findings which they produce. and their prevention and treatment have been outlined

Screening of malignant hyperthermia susceptible families by creatine phosphokinase measurement and other clinical investigations

SummaryWe investigated 56 families afflicted with malignant hyperpyrexia. One hundred and twenty-four individuals within these families had had an episode of malignant hyperthermia, of whom we saw seventy-two. Serum creatine phosphokinase (CPK) was statistically higher in affected individuals and in close relatives than in normal volunteers. The magnitude of the serum CPK elevations varied significantly between families. While in some families the serum CPK was clearly elevated in affected individuals, in other families the serum CPK was normal or only moderately or inconsistently raised. In these latter families serum CPK measurement was therefore of little or no value in identifying afflicted members.The incidence of musculoskeletal abnormalities was greater in affected individuals and in close relatives than in the general population. Thus, the concomitant presence of both a high serum CPK and a musculoskeletal abnormality in an individual belonging to a family known to be susceptible to malignant hyperthermia was a better indicator of the MH trait than was the presence of only one of these parameters.For reasons which we do not fully understand, MHS individuals were found to require fewer anaesthetics than normal persons. The incidence of MH crises within each family fell significantly following investigation, counselling, and issuance of Medic-AIert bracelets.RésuméNotre étude a porté sur cinquant-six familles. Cent vingt-quatre membres de ces familles avaient présenté des épisodes d’hyperthermie maligne et nous avons pu investiguer soixante-douze de ceux-ci.Nous avons retrouvé des taux de CPK sériques plus élevés chez des individus affectés et leurs proches parents que chez les volontaires normaux. Le degré d’élévation des CPK variait cependant d’une famille à l’autre. Alors que dans certaines familles les individus affectés présentaient des taux nettement élevés, dans d’autres familles, des taux normaux ou peu élevés étaient retrouvés chez les sujets affectés. Dans ce second groupe de familles, la détermination des CPK sériques n’est donc pas un bon moyen de dépister les individus susceptibles de présenter un épisode d’hyperthermie maligne. L’incidence des anomalies musculo-squelettiques était plus élevés chez les sujets affectés et chez leurs proches parents que l’incidence de ces anomalies au sein de la population générale. Donc, la présence concomitante d’un taux élevé de CPK et d’anomalies musculo-squelettiques retrouvée chez un sujet membre d’une famille présentant une histoire d’hyperthermie maligne est un meilleur indicateur de susceptibilité à l’hyperthermie qu’un seul de ces paramètres isolés.Pour des raisons encore mal comprises, les sujets susceptibles à l’hyperthermie maligne requièrent moins d’anesthésiques que les sujets normaux.L’incidence des épisodes d’hyperthermie maligne a diminué de façon significative dans les familles investiguées, conseillées, et auxquelles on avait remis des bracelets Medic-Alert.

Porcine Malignant Hyperthermia:Effects of Halothane on Mitochondrial Respiration and Calcium Accumulation

Vastus lateralis muscle was excised from normal pigs and from pigs susceptible to malignant hyperthermia. Anesthesia consisted of diazepam, N2O:O2 and a lidocaine field block. In the susceptible (MHS) pigs, respiratory control in mitochondria of excised muscle was normal, while electron transport was accelerated. Glutamate log Q3s and log Q4s were in inverse linear relationship to porcine weights. In the presence of glutamate, state 3 respiration was 3.5 times, and state 4 respiration 3.2 times, higher in MHS than in normal mitochondria (independent of weight or halothane dose). Thus, the MHS mitochondria were able to produce ATP more efficiently than normal mitochondria. In vitro, halothane inhibited glutamate Q3s and R.C.I.s, slightly increased succinate Q3s and R.C.I.s, had no significant effect on glutamate or succinate Q4s, and moderately lowered glutamate and succinate P/O ratios. These changes were similar to those observed in normal pigs. Calcium uptake into MHS mitochondria was markedly less than normal but was not significantly altered by in-vitro halothane. These results suggest a mitochondrial membrane component for the defect of porcine malignant hyperthermia, since calcium is normally associated with the formation of the phospholiptd lattice of this membrane.

Incidence of malignant hyperthermia reactions in 2,214 patients undergoing muscle biopsy

To détérmine the incidence of malignant hyperthermia (MH) reactions after trigger-free anaesthesia in a large population of MH-susceptible (MHS) patients, the charts of 2,214 patients who underwent elective muscle biopsy for malignant hyperthermia were reviewed. Either general or regional anaesthesia with non-triggering drugs was used. For general anaesthesia, the trachea was intubated in the absence of muscle relaxants. The halothane/caffeine contracture test was performed on the biopsied muscle. Suspected MH reactions were identified according to their site of occurrence (in the operating room, recovery room or ward). Ninetyseven percent of patients received a general anaesthetic; 3% received a regional anaesthetic or field block. Of the 2214 patients whose muscles were biopsied, 1082 patients were biopsy-positive for MH. Five patients in whom MH reactions were diagnosed in the recovery room were all subsequently proved to be biopsy-positive for MH. Four of the five received intravenous dantrolene as part of their therapy; the fifth received only symptomatic therapy as parenteral dantrolene was not commercially available. All patients recovered complétély from their reactions. We conclude that the incidence of MH reactions in biopsy-positive patients who receive a trigger-free anaesthetic for minor surgery is small (0.46%, (0.15– 1.07%, 95% CI)). These reactions occur in the immediate postoperative period.RésuméDans le but de détérminer l’incidence des réactions d’hyperthermie maligne (HM) après une anesthésie libre d’agent déclenchant dans une population importante de patients susceptibles, les dossiers de 2 214 patients soumis à une biopsie musculaire en chirurgie réglée ont été révisés. Une anesthésie générale ou régionale avait été administrée. Pour la générate, la trachée avait été intubée sans myorelaxants. Le test de contracture à l’halothane/caféine était réalisé sur l’echantillon de muscle prélevé. Les réactions suspectes d’HM étaient identifiées selon l’endroit de lew apparition (salle d’opération, salle de réveil ou étage) Quatrevingt-dix-sept pour cent des biopsies ont été effectuées sous anesthésie générate et 3% sous régionale ou infiltration locale. Des 2214 patients biopsiés, 1082 étaient positifs pour l’HM. Chez les cinq patients dont le diagnostic avait été fait en salle de réveil, tous avaient une biopsie positive. Quatre de ceuxci ont été traités au dantrolène intraveineux; comme le dantrolène n’était pas encore sur le marché pour le cinquième, un traitement purement symptomatique a été administré. La récupération a été totale pour tous les patients. Nous concluons que l’incidence des réactions d’HM chez les porteurs d’une biopsie positive est minime lorsqu’ils subissent une biopsie musculaire avec des anesthésiques libres d’agent déclenchant (0,46%, (0,15– 1,07%, IC 95%)). Ces réactions surviennent à la période postopératoire immédiate.

Postoperative malignant hyperthermia: A case report

SummaryWe have reported a case of delayed malignant hyperthermia occurring in a young healthy female. The temperature rose to 112°F, skeletal muscle rigidity, ventricular tachycardia and hypotension, respiratory and metabolic acidosis, hyperkalaemia followed by hypokalaemia, serum enzyme elevations, and a moderate hypocalcaemia were all observed. Successful treatment consisted of vigorous cooling, hyperventilation, 100 per cent oxygen, procaine amide, sodium bicarbonate, insulin with glucose, mannitol, solucortef, calcium gluconate, potassium chloride. meperidine, promethazine, and chlorpromazine.RésuméNous rapportons un cas d’hyperthermie maligne a retardement; il s’agissait d’une jeune femme en santé. La température s’est élevée jusqu’à 112°F; elle a présenté de la rigidité des muscles squelettiques, de la tachycardie ventriculaire et de l’hypotension, de l’acidose respiratoire et métabolique, de l’hyperkaliémie suivie d’hypokaliémie, de l’élévation des enzymes sériques et une légère hypocalcémie. Le traitement a été un succès; il a consisté en un vigoureux refroidissement, de l’hyperventilation, de l’oxygène à 100 pour cent, de la procaïne amine, du bicarbonate de sodium, de l’insulin et du glucose, du mannitol, du solucortef, du gluconate de calcium, du chlorure de potassium, de la mépéridine, de la promethazine, et de la chlorpromazine.

The adenosine triphosphate (ATP) depletion test: comparison with the caffeine contracture test as a method of diagnosing malignant hyperthermia susceptibility.

SummaryThe adenosine triphosphate (ATP depletion ratio, which is the ratio [ATP] in skeletal muscle equilibrated with carbogen and 4% halothane for 30 minutes/[ATP] in skeletal muscle equilibrated with carbogen alone for 30 minutes is less than normal in most but not in all rigid MHS patients. The ratio is normal in non-rigid MHS patients. This diagnostic tool is, therefore, useful in the diagnosis of rigid MH. It is not, however, such a sensitive diagnostic parameter as the caffeine contracture test.RésuméLe rapport de 1a déplétion en adénosine triphosphate, qui est le rapport entre : (ATP) dans le muscle squelettique mis en équilibre avec du carbogène et 4% d’Halothane durant 30 minutes/ (ATP) dans le muscle squelettique mis en équilibre avec du carbogène durant 30 minutes est plus petit que normalement chez la plupart des patients qui ont une susceptibilité à la forme rigide de l’hyperthermie maligne, mais non chez tous. Ce rapport est normal dans la forme non rigide. Il s’agit donc d’un examen utile dans le diagnostic de la forme rigide de l’hyperthermie maligne. Cet examen n’est toutefois pas aussi sensible que celui de la contraction musculaire à la caféine.

Effect of temperature, time and fascicle size on the caffeine contracture test

The caffeine contracture test is the most commonly used method of diagnosing malignant hyperthermia. We have examined some factors which may influence the results of this test. These have included the temperature of the bathing solution, the size of the muscle fascicles, and the combined effect of the passage of time and prior equilibration with caffeine or with caffeine plus halothane. For both malignant hyperthermic susceptible (MHS) and normal fascicles, caffeine contractures were greater at 37° C than at 22° C, while halothane and caffeine plus halothane contractures were similar at 37° C and at 22° C. Good differentiation between the normal and the MHS fascicles were observed at both temperatures although the discrimination was slightly, although not always significantly, better at 22° C. The weight, length or diameter of the fascicles had little or no effect on the height of the caffeine or the caffeine plus halothane contractures. We compared caffeine plus halothane contractures exhibited by newly prepared muscle fascicles with caffeine plus halothane contractures manifested by fascicles which had already been equilibrated with either caffeine alone or with caffeine and halothane for at least one hour. Differences in contracture heights among the techniques were small and often not significant, particularly at 37° C. The greatest discrimination between the MHS and the normal muscle fascicles was provided by determining the caffeine plus halothane contracture curves at 22° C, using muscle fascicles which had previously been equilibrated with incremental doses of caffeine in the absence of halothane. Slightly less accurate but still reasonably satisfactory results were also obtained at 37° C using muscle strips which were either freshly prepared or which had prior exposure to caffeine or to caffeine in combination with halothane and, at 22° C, using either newly prepared muscle or muscle which had already been equilibrated with caffeine plus halothane. The widest differentiation between the MHS and the normal muscle was given by the caffeine plus halothane contractures and the least by the halothane contractures. MHS patients whose muscle fascicles exhibited greater than normal caffeine plus halothane contractures but normal caffeine contractures and normal halothane contractures had had the most mild clinical reactions. On the other hand MHS patients whose muscle fascicles demonstrated halothane contractures, caffeine contractures and caffeine plus halothane contractures which were all greater than normal had had the most severe reactions. It is concluded, therefore, that if the amount of muscle available is very small, a satisfactory caffeine contracture test can still be performed by doing the various parts of the test sequentially on the same fascicle. If the time available for performing the test is limited, then the several parts of the test should rather be performed simultaneously on separate muscle fascicles.RésuméLe test à la caféine est la méthode la plus courante pour établir le diagnostic ďhyperthermic maligne. Nous avons étudié certains facteurs susceptibles de modifier les résultats, à savoir la température de la solution où baigne le spécimen musculaire, le calibre des fibres musculaires, et les effets combinés de la durée ďexposition et atteinte ďéquilibre avec la caféine ou la caféine associée à ľhalothane. Pour la fibre normale comme pour celle de sujets susceptibles de présenter de ľhyperthermie maligne, les contractures étaient plus importantes à 37° qu’à 22° C. Les réponses étaient semblables aux deux températures si ľhalothane était utilisé. On pouvait bien différencier le muscle normal de ľanormal aux deux températures bien que la différence était légèrement plus visible (pas toujours de façon significative) è 22° qu’à 37° C. Le poids, la longueur et le diamàtre des fibres n’avaient pas ou peu ďeffet sur le résultat du test. Nous avons comparé les résultats du test à la caféine-halothane sur des fibres qui venaient ďêtre préparées avec ceux observés lorsque les fibres avaient été équilibrées par une heure ďexposition à la solution de caféine ou de caféine-halothane. Les différences étaient petites et souvent non significatives, en particulier à 37° C. Les meilleurs conditions pour différencier la fibre normale de ľanormale se retrouvaient en établissant la réponse à la cafàine-halothane à 22° C avec des fibres équilibrées au préalable à des doses progressives de caféine sans halothane. On obtenait des résultats légèrement moins précis mais encore acceptables à 37° C avec des fibres fraîchement préparées ou équilibrées à la caféeine-halothane. La meilleure différenciation entre la normalité et ľanormalité était obvservée avec ľassociation caféine-halothane et la moins bonne avec la contracture à ľhalothane. Les patients susceptibles à ľhyperthermic présentant une réponse à la caféine-halothane plus grande que la normale, mais une réponse normale à la caféine ou à ľhalothane isolés, présentment les phénomènes cliniques les plus discrets. Ceux dont les résultats étaient supérieurs é la normale avec la caféine, ľhalothane et ľassociation caféine-halothane, présentaient les manifestations cliniques les plus graves. II est conclu que si la quantité de muscle disponible est petite, on peut tout de même obtenir un test valable en procédant aux différentes étapes de façon séquentielle. Si ľurgence exige des résultats rapides, il vaut mieux procéder simultanément aux différentes étapes en utilisant des fibres séparées.