Burkhard Möller

Folinic acid antagonizes methotrexate-induced differentiation of monocyte progenitors

Abstract.Objective: The anti-inflammatory action of low-dose methoxetrate (MTX) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) appears to be partially impaired by folate supplementation. Here we investigated whether a folate excess impairs monocyte differentiation, a putative anti-inflammatory action of low-dose MTX. Methods: Monocyte differentiation of U937 promonocytic cells was assessed by CD11b and CD14 immunostaining and fluorescent absorbent cell sorting (FACS) analysis. Cell proliferation and viability were determined by cell counts and trypan-blue staining, respectively. Nuclear apoptosis was assessed by 7-actinomycin staining. Cells were treated with 10–10–10–6xa0M MTX in the presence or absence of folinic acid. Exposure to 1,25-OH-vitamine D3 and TGF-β served as a positive control of monocyte differentiation in U937 cells. Results: Low-dose MTX-induced monocyte differentiation was marginal when compared with 1,25-OH-D3 + TGF-β treatment. Low-dose MTX inhibited cell proliferation, induced apoptosis, and reduced cell viability. All the antiproliferative, cytotoxic, and monocyte differentiating effects of MTX were completely reversed by folinic acid. Conclusions: Monocyte differentiation is part of the folate-dependent MTX actions.

Prednisolone induces interleukin-18 expression in mononuclear blood and myeloid progenitor cells

Abstract.Objective: Interleukin (IL)-18 is involved in host defense mechanisms and inflammatory diseases, among them rheumatoid arthritis (RA). High levels of IL-18 expression in RA joints are contrasted by reduced IL-18 expression in RA peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Here, we investigated a putative IL-18 regulating role of corticosteroids.¶Methods: IL-18 transcript and protein levels in PBMC from untreated and prednisolone treated RA patients, and from healthy donors were assessed by semiquantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and immunoblotting. IL-18 regulation was determined in PBMC and U937 cells upon exposure to prednisolone in vitro by RT-PCR and Northern Blot analysis, by ELISA in cell culture supernatants, and in transiently transfected THP-1 cells by IL-18 promoter activity luciferase assays.¶Results: In RA PBMC, IL-18 transcript levels were dose dependently restored, in parallel with administered prednisolone treatment, to subnormal levels. The corresponding intracellular IL-18 deposits in contrast were depleted. In cultured PBMC and promonocytic cell lines, prednisolone up-regulated IL-18 transcription in parallel with increasing the IL-18 protein release into cell culture supernatants.¶Conclusion: Prednisolone increases IL-18 expression and release in PBMC and monocytic cell lines.

Analyse der Immunglobuline und Komplementfaktoren in Synovialflüssigkeit und Serum bei rheumatoider Arthritis, seronegativen Spondylarthropathien und Osteoarthritis: Pathophysiologie und retrospektive Analyse der klinischen Wertigkeit

Zusammenfassung Die Untersuchung der Synovialflüssigkeit hat in den letzten Jahren in der rheumatologischen Praxis an Akzeptanz verloren. Fragestellung Welche diagnostische Wertigkeit besitzen quantitative Komplement- (C′3c und C′4) und Immunglobulin-Isotyp-Bestimmungen (IgG, IgA und IgM) in der Synovialflüssigkeit für die Arthritis-Differentialdiagnostik unter Berücksichtigung pathophysiologischer Zusammenhänge und der derzeit gültigen Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis und Spondylarthropathie? Methodik Untersuchung von 22 nach den ACR-Kriterien klassifizierten Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), 18 Patienten mit seronegativer Spondylarthropathie (SpA) entsprechend den Klassifikationskriterien der ESSG und 16 Gelenkpunktaten von Patienten mit Gonarthrose/Osteoarthritis (OA). Nephelometrische Bestimmung von IgG, IgA, IgM, C′3c und C′4 in Serum und Synovialflüssigkeit. Vergleich der Krankheitsgruppen und lineare Regressionsanalysen zur Ermittlung statistischer Zusammenhänge zwischen einzelnen Parametern. Schrittweise logistische Regressionsanalyse zur Bestimmung der diagnostischen Wertigkeit einzelner und miteinander verknüpfter Parameter. Ergebnisse SF-IgA, SF-IgG und SF-IgM Konzentrationen hängen in erster Linie von den korrespondierenden Serumwerten ab (p<0,01), während die Konzentrationen von C′3c und C′4 bei RA und SpA primär von artikulären Faktoren und nicht von den korrespondierenden Serumwerten abhängen (p<0,01). Die Bestimmung von C′3c- und C′4-Synoviaspiegeln wie auch die Berechnung der Synovia/Serum-Ratio (SF/S-Ratio) bietet eine differentialdiagnostische Hilfe für die Zuordnung eines Punktates zur Spondylarthropathiegruppe: SpA-Punktate konnten anhand der C′3c-Bestimmung (Grenzwert 40mg/dl) zu 80,4% (χ2=22,02, p<0,001) und mittels C′4 zu 75,0% (χ2=21,81, p<0,001) korrekt zugeordnet werden. Die zusätzliche Berechnung der C′3c- und C′4-SF/Serum-Ratio verbesserte die Validität der Komplementdiagnostik nicht. Die IgG-, IgA- und IgM-Synoviakonzentrationen und deren SF/S-Ratio waren bei RA und SpA gleich verteilt. Schlussfolgerungen Die Konzentration von Komplementfaktoren in der Synovialflüssigkeit unterliegt sowohl bei der RA als auch der SpA primär artikulären Einflüssen. Die beobachtbaren Unterschiede zwischen diesen beiden Krankheitsgruppen sind zumindest bei etablierter Krankheit so groß, dass eine prospektive Analyse bei undifferenzierten Mon- und Oligoarthritiden und eine Evaluation dieser Parameter in großen Kollektiven mit niedrigerer Krankheitsprävalenz, z.B. im Rahmen eventueller Neuklassifikationen von Spondylarthropathien, gerechtfertigt erscheint.Summary Synovial fluid (SF) analysis was a mandatory investigation in rheumatological practice. In recent time, synovial fluid analysis lost importance predominantly due to unclear defined guidelines for the practical use. Objective To evaluate the clinical value of the determination of the complement components C′3c and C′4 and immunoglobulines IgG, IgA and IgM synovial fluid concentrations with regard to pathophysiology and currently used RA and SpA classification criteria. Methods Synovial fluid samples were obtained from 22 patients fulfilling ACR criteria for rheumatoid arthritis (RA), and 18 patients suffering from seronegative spondyloarthropathy (SpA) according to the ESSG criteria. Sixteen osteoarthritis (OA) SF samples were used as controls. IgG, IgA, IgM, C′3c and C′4 in SF and sera were determined by nephelometry. Comparison of the diseases, and linear as well as stepwise logistic regression analyses were performed in order to determine the interrelation of the determined parameters and a ranking of their diagnostic value for the identification of RA or SpA synovial fluids. Results SF-IgA, SF-IgG and SF-IgM concentrations were closely correlated with their corresponding serum levels (p<0.01), while SF-C′3c and SF-C′4 depended on articular factors (p<0.01). Determination of SF-C′3c (accuracy=80.4%, improved χ2=22.02, p<0.001) and SF-C′4 (accuracy=75.0%, improved χ2=21.81, p<0.001) both provided a good predictive value for the diagnosis of SpA when exceeding the cut off level of about 40 mg/dl (C′3c) or 15 mg/dl (C′4), respectively. Calculation of the C′-SF/S ratios did not provide an additional diagnostic benefit. SF-IgG, IgA and IgM as well as the calculated SF/S ratios were within the same range in RA and SpA fluids. Conclusions SF concentration of complement components primarily depends on local articular factors. Significant differences of SF complement concentrations in established RA and SpA give reason for prospective analysis of these parameters in early undifferentiated oligoarthritis and evaluation in large studies, e.g. when re-evaluating the preliminary criteria for spondyloarthropathy.

Tagesklinische Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis: Konzeption eines outcome-orientierten Evaluationsprojektes

Zusammenfassung Die Behandlung von Patienten mit chronisch entzündlichen Systemerkrankungen erfolgt in Deutschland bislang entweder ambulant oder in stationären Fachabteilungen. In zwei unabhängig voneinander initiierten Modellprojekten in den Ballungsgebieten Frankfurt (Rhein-Main-Gebiet) und Berlin, soll die outcome orientierte Evaluation einer teilstationären tagesklinischen Behandlung bei Patienten mit entzündlich-aktiver und/oder progredienter rheumatoider Arthritis hinsichtlich ihrer medizinischen Effektivität und ihrer Kostenentwicklung geprüft werden. Das Studiendesign ist prospektiv, kontrolliert und randomisiert, alternativ wird die Möglichkeit eines Fall-Kontroll-Studiendesigns unter Einbeziehung aller kooperierenden Einrichtungen des MedNet Rheuma erörtert. Die Arbeit enthält einen Review der verfügbaren deutsch- und englischsprachigen Literatur zur tagesklinischen Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis.Summary Patients with rheumatic diseases are commonly treated as an outpatient in their local environment or are referred to specialized centers. Two recently founded daypatient clinics in Berlin and Frankfurt/Rhein-Main (Germany) for patients suffering from rheumatic diseases will be evaluated for their medical outcome and cost-effectivness of comprehensive treatment of RA patients in stages of high inflammatory activity and progressive disability. The study design will be prospective, controlled, and randomized to compare outpatient and daypatient treatment. The case-control study design with matched pairs within the network of collaborative arthritis centers will be used to compare daypatient and inpatient treatment. The paper contains a review of studies published in English or German language dealing with daypatient treatment of RA patients.

Tapering and termination of immunosuppressive treatment in spondyloarthritides (including psoriatic arthritis)

BACKGROUNDnImmunomodulatory long-term treatment has also become the standard treatment for spondyloarthritides (SpA), including psoriatic arthritis (PsA); however, uncertainty exists about dose reduction or termination of treatment after remission or low disease activity.nnnOBJECTIVEnWhen is it possible to reduce medication or terminate treatment for SpA?nnnMATERIAL AND METHODSnAn extensive non-systematic literature search was performed focusing on practice guidelines, systematic meta-analyses and clinical trials on medicinal long-term treatment and voluntary medication reduction in axial and peripheral SpA, including PsA.nnnRESULTSnThe chances of drug-free remission after treatment with biologics for axial SpA and in PsA are low; however, in remission or axa0state of low disease activity reduction of the cumulative dosage of biologics can be successful in 53-100% of cases without a significant increase in disease activity. The current state and duration of remission, with or without comedication with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), extra-articular disease manifestations and the results of previous treatment attempts have to be carefully taken into consideration before elective dose reduction.nnnCONCLUSIONnReduction of long-term treatment is an individualized decision made jointly by patients and physicians. The risk of flares and especially of extra-articular disease manifestations needs to be weighed against the possible advantages of reduced medication. Maintainenance of mediction-free disease remission is too rare in SpA or PsA patients carefully selected for biologics treatment, to allow axa0later voluntary termination of therapy, without at least axa0prior cautious attempt at dose reduction.ZusammenfassungHintergrundImmunmodulierende Langzeitbehandlungen sind auch für Spondyloarthritiden (SpA) einschließlich Psoriasisarthritis (PsA) zur Standardbehandlung geworden. Es bestehen jedoch Fragen zur Dosisreduktion oder zum Behandlungsstopp bei wenig aktiver oder inaktiver Erkrankung.FragestellungWann ist eine Medikamentenreduktion oder ein Behandlungsstopp bei SpA möglich?Material und MethodenEs erfolgten eine nichtsystematische Literatursuche mit Fokus auf Praxisrichtlinien, systematische Metaanalysen und klinische Studien zur medikamentösen Langzeitbehandlung sowie freiwilligen Medikamentenreduktion bei axialer und nichtaxialer SpA einschließlich PsA.ErgebnisseDie Chancen einer medikamentenfreien Remission sind sowohl bei einer mit Biologika behandelten axialen SpA als auch bei PsA gering, während sowohl bei Remission als auch bei niedriger Krankheitsaktivität eine Reduktion der kumulativen Biologikadosis in 53–100u2009% der Fälle ohne signifikante Zunahme der Krankheitsaktivität gelingen kann. Dabei müssen der gegenwärtige Remissionsstatus und dessen Dauer mit oder ohne Komedikation von nichtsteroidalen Antirheumatika, extraartikuläre Krankheitsmanifestationen und die Ergebnisse früherer Behandlungsversuche sorgfältig vor einer elektiv vorzunehmenden Dosisreduktion beurteilt werden.DiskussionDie Reduktion der Langzeitbehandlung ist eine individuelle Entscheidung, die Arzt und Patienten im Konsens treffen sollten. Das Risiko von Schüben und das Aufflammen extraartikulärer Krankheitsmanifestationen muss dabei gegenüber den Vorteilen der Medikamentenreduktion abgewogen werden. Die anhaltende medikamentenfreie Krankheitsremission ist bei sorgfältig für eine Biologikabehandlung selektierten SpA- und PsA-Patienten zu selten, als dass ein späterer freiwilliger Behandlungsstopp – zumindest nicht ohne vorherige vorsichtige Dosisreduktion – empfohlen werden kann.AbstractBackgroundImmunomodulatory long-term treatment has also become the standard treatment for spondyloarthritides (SpA), including psoriatic arthritis (PsA); however, uncertainty exists about dose reduction or termination of treatment after remission or low disease activity.ObjectiveWhen is it possible to reduce medication or terminate treatment for SpA?Material and methodsAn extensive non-systematic literature search was performed focusing on practice guidelines, systematic meta-analyses and clinical trials on medicinal long-term treatment and voluntary medication reduction in axial and peripheral SpA, including PsA.ResultsThe chances of drug-free remission after treatment with biologics for axial SpA and in PsA are low; however, in remission or axa0state of low disease activity reduction of the cumulative dosage of biologics can be successful in 53–100% of cases without a significant increase in disease activity. The current state and duration of remission, with or without comedication with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), extra-articular disease manifestations and the results of previous treatment attempts have to be carefully taken into consideration before elective dose reduction.ConclusionReduction of long-term treatment is an individualized decision made jointly by patients and physicians. The risk of flares and especially of extra-articular disease manifestations needs to be weighed against the possible advantages of reduced medication. Maintainenance of mediction-free disease remission is too rare in SpA or PsA patients carefully selected for biologics treatment, to allow axa0later voluntary termination of therapy, without at least axa0prior cautious attempt at dose reduction.