Charlotte Opitz

Genome-wide linkage scan of nonsyndromic orofacial clefting in 91 families of central European origin†

Orofacial clefts are among the most common of all congenital disorders. Nonsyndromic cases of cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P) and cleft palate only (NSCPO) are considered to have a multifactorial etiology which involves both genetic and environmental factors. We present the results of a genome‐wide linkage scan in 91 families of central European descent with nonsyndromic orofacial clefts (NSC). The sample included 74 NSCL/P families, 15 NSCPO families, and 2 mixed families (a total of 217 affected and 230 unaffected individuals were genotyped). We genotyped 542 microsatellite markers (average intermarker distance = 6.9 cM). Multipoint nonparametric linkage analysis was performed using Allegro 2.0f. In addition to the factors investigated in previous genome‐wide linkage analyses, we searched for sex‐specific susceptibility loci, loci demonstrating parental imprinting and loci that are shared by NSCL/P and NSCPO. Several genomic regions likely to contain susceptibility loci for NSC were identified at the level of nominal significance. Some of these overlap with regions identified in previous studies. Suggestive evidence of linkage was obtained for the loci 4q21‐q26 and 1p31‐p21, with the chromosome 1 locus showing a male‐specific genetic effect. Our study has identified promising chromosomal regions for the identification of NSC‐associated genes, and demonstrates the importance of performing detailed statistical analyses which take into account complex genetic mechanisms such as sex‐specific effects and genomic imprinting. Further research in large patient samples is necessary to identify factors common to NSCL/P and NSCPO.

Bilaterally cleft lip, limb defects, and haematological manifestations: Roberts syndrome versus TAR syndrome

We report on a 13-year-old patient followed since birth. He is the only offspring of young, non-consanguineous German parents. His mother has an isolated left cleft of lip and a cleft palate. At birth, our patient presented with bilaterally cleft lip/cleft palate, phocomelia of upper limbs with normal hands, and mild symmetrical deficiencies of the long bones of the lower limbs. Haematological evaluation demonstrated a leukaemoid reaction during a urinary tract infection as well as intermittent thrombocytopenia and episodes of marked eosinophilia during the first two years of life. Intellectual development has been normal. Comparison with two similar cases from the literature suggests a non-random phenotypic overlap of Roberts syndrome (MIM 268300) and TAR syndrome (MIM 274000). Such clinical constellations may be key observations to understand the genetic relationship of Roberts syndrome and TAR syndrome in future phenotype-genotype correlations.

Craniosynostosis in cherubism

Cherubism is a rare autosomal dominant fibro-osseous disorder that affects almost exclusively maxilla and mandible. Extracranial skeletal involvement is rare. We report on three affected males in three generations. The youngest affected relative was examined at age 4 months. He also had craniosynostosis. His affected father and grandfather had cherubism and clubbing of the fingers. Cherubism was mapped to region 4p16. Because of the associated cranio-synostosis, we excluded the FGFR3 gene as a candidate gene for cherubism.

Klinische und molekulargenetische Befunde bei Familien mit Cherubismus über 3 Generationen

Cherubismus ist eine seltene genetisch bedingte Erkrankung der Knochen, die fast ausschließlich den Ober- und Unterkiefer betrifft. Wir berichten über 3 männliche Patienten aus 3 aufeinander folgenden Generationen in Familie A und 10 betroffene Patienten in der Familie B. Beim jüngsten Patienten der Familie A fand sich neben dem Cherubismussyndrom eine Kraniosynostose. Der Vater und der Großvater zeigten neben den Cherubismussymptomen Trommelschlägelfinger. Das Gen für den Cherubismus wurde auf Chromosom 4p16.3 lokalisiert. Aufgrund der Kraniosynostose wurde das FGFR3-Gen als Kandidatengen ausgeschlossen. Der Cherubismus zeichnet sich durch einen autosomal-dominanten Erbgang mit variabler Expressivität aus. Im Gegensatz zu Angaben der Literatur bestand bei Familie B eine unvollständige Penetranz auch beim männlichen Geschlecht. Cherubism is a rare fibro-osseous disorder that almost exclusively affects the maxilla and mandible. We report on three affected males in three generations in family A, and ten affected patients in family B. The youngest affected relative in family A also had craniosynostosis. His father and grandfather had cherubism and clubbed fingers. Cherubism was mapped to region 4p16.3. Because of the associated craniosynostosis, we excluded the FGFR3 gene as a candidate gene for cherubism. The inheritance pattern is autosomal dominant with variable expression . The penetrance is 100% in males and 50--70% in females. We found incomplete penetrance in males, which does not conform with all publications.

Oculo-facio-cardio-dental (OFCD) syndrome.

The association of facial dismorphy, congenital cataracts, microphthalmia, heart disease, and dental radiculomegaly is very rare. We describe a girl with atrial septal defect, unilateral congenital cataract, unilateral microphthalmia, radiculomegaly of incisor and canine teeth with open apices and other dental crown anomalies. This combination of symptoms clearly represents a distinct syndrome and has recently been described as oculo-facio-cardio-dental (OFCD) syndrome.ZusammenfassungDie Kombination von fazialer Dysmorphie, kongenitalen Katarakten, Mikrophthalmie, Herzfehler und Zahnwurzelmegalie ist sehr selten. Wir beschreiben ein Mädchen mit Vorhofseptumdefekt, einseitiger kongenitaler Katarakt, einseitiger Mikrophthalmie, verlängerten Schneide-und Eckzahnwurzeln sowie verzögertem Wurzelbildungsabschluß und weiteren Zahnkronenanomalien. Diese Kombination ist als oculo-facio-cardio-dentales (OFCD) Syndrom seit kurzem bekannt geworden.

The soft-tissue facial profile of patients with unilateral clefts of the lip, alveolus, and palate compared with healthy adults.

AbstractPatients and Methods: In this study the soft-tissue profile of 84 patients aged between 16 and 29 years after complete rehabilitation of a unilateral cleft of the lip, alveolus, and palate was compared on lateral cephalograms with that of 5 adult probands with no cleft formation. Results and Conclusion: In the patient group, the thickness at nasion, the subnasal thickness, the upper alveolabial sulcus thickness, the upper lip prominence, and the mental thickness were less pronounced than in the control group. In contrast, the patients showed significantly higher values in the prominence and thickness of the lower lip. These results indicate a less dominant development of the upper lip and a more voluminous lower lip in comparison to the control group. In contrast, the length of the upper lip did not differ significantly between patients and controls. In both groups the facial integument was thicker in males than in females. The soft-tissue anb-angle, the soft-tissue Holdaway II angle, and the nasolabial angle were significantly smaller in the patients than in the controls. Furthermore, the patients showed a distinctly more concave soft-tissue profile than the controls in measurements of the soft-tissue convexity angle. Thus, it is important for all surgeons involved in the rehabilitation of these patients to pay attention not only to an adequate length of the cleft-sided upper lip, but also to attaining a physiological alignment and reconstruction of the muscles, since the orbicularis oris muscle represents the most important component in the form and function of the lip. In addition, discontinuous muscular slings in the facial area may lead to severe midface growth disturbances.ZusammenfassungPatienten und Methode: In dieser Arbeit wurde das Weichteilprofil von 84 Patienten im Alter zwischen 16 und 29 Jahren nach vollständiger Rehabilitation einer einseitigen Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte mit dem von 58 erwachsenen Probanden ohne Spaltbildungen im Fernröntgenseitenbild verglichen. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Nasiondicke, die subnasale Dicke, die Oberlippensulkusdicke, die Oberlippenrotprominenz und die mentale Dicke waren in der Gruppe der Spaltpatienten kleiner als in der Kontrollgruppe. Die Messungen der Unterlippenrotprominenz und der Unterlippendicke ergaben dagegen bei den Spaltpatienten signifikant größere Werte. Diese Befunde weisen auf eine weniger füllige Ausbildung der Oberlippe und eine voluminösere Unterlippe im Vergleich zur Kontrollgruppe hin. Die Länge der Oberlippe war bei den Spaltpatienten dagegen nicht signifikant verändert. Die faziale Weichgewebsdecke zeigte sich bei männlichen Vertretern sowohl den Spaltpatienten als auch der Kontrollgrupe dicker ausgeprägt als bei weiblichen. Der Weichgewebs-anb-Winkel, der Holdaway-II-Winkel und der Nasolabialwinkel waren bei den Spaltpatienten signifikant kleiner als in der Kontrollgruppe und bei der Bestimmung des Gesichtsprofils durch den Weichgewebskonvexitätswinkel wiesen die Spaltpatienten ein deutlich konkaveres Weichteilprofil auf als die Probanden der Kontrollgruppe. Es sollte somit für alle an der Rehabilitation der Spaltpatienten beteiligten Behandler ein besonderes Anliegen sein, schon beim Lippenverschluss nicht nur auf eine ausreichende Länge, der spaltseitigen Oberlippe zu achten, sondern auch eine physiologische Ausrichtung und Vereinigung der Muskulatur zu erreichen, da der Musculus orbicularis oris für Form und Funktion im Lippenbereich die wichtigste Grundlage bildet und die unterbrochenen Muskelschlingen im Bereich des Gesichtes zu schwerwiegenden Wachstumsstörungen des Mittelgesichtes führen können.

Das Nager-Syndrom

Gegenstand der Arbeit waren eine Literaturanalyse zum Nager-Syndrom sowie eine Auswertung von 6 eigenen Patienten mit dieser angeborenen Fehlbildung zur Symptomatik, Ätiologie und Pathogenese. Die für die Differentialdiagnose in Betracht kommenden Erkrankungen wurden aufgeführt. Die Klärung der Ätiologie dieser angeborenen Fehlbildung steht noch aus. Molekulargenetische Untersuchungen bei entsprechenden Patienten sind möglicherweise der Schlüssel für zukünftige neue Erkenntnisse. Zum Erfolg interdisziplinärer kieferchirurgisch-kieferorthopädischer Maßnahmen wird anhand einer Kasuistik Stellung genommen. Möglichkeiten und Probleme der Therapie werden an diesem Beispiel aufgezeigt. In this publication, Nager syndrome was analyzed in the literature and six patients from our clinic were evaluated in relation to symptoms, etiology and pathogenesis. The diseases to be considered when making a differential diagnostis are pointed out. Clarification of the etiology is still pending. Molecular genetic research in these patients is possibly the key for new findings. A case report illustrates the results of interdisciplinary treatment by the surgeon and orthodontist. Possibilities and problems in relation to therapy are demonstrated.

Cephalometric investigations concerning the geometry of the viscerocranium of human anencephalic fetuses.

Zusammenfassung16 mazerierte Schädel von anenzephalen Feten im Alter um etwa sechs Monate wurden anhand von Fernröntgenseitenbildern kephalometrisch untersucht und mit einer Gruppe von 18 normalentwickelten Feten verglichen. Die anenzephalen Feten unterscheiden sich in ihrem Schädelaufbau vor allem durch eine deutliche mandibuläre Prognathie und durch eine nach anterior geneigte Maxilla von den normal entwickelten Feten. Die Werte für die Länge der Maxilla und der vorderen Schädelbasis liegen dagegen, verglichen mit der Kontrollgruppe, im Bereich des Normalen. Der Schädelbasisknickungswinkel nimmt normale Werte an. Aus den Ergebnissen wird gefolgert, da\ die mangelhafte Ausbildung des Vorderhirns offenbar keine Auswirkungen auf die sagittale Grö\enausdehnung der vorderen Schädelbasis hat, obwohl die Gestalt der umgebenden knöchernen Strukturen verändert wird. Die Ausbildung der mandibulären Prognathie kann nicht in direkten Zusammenhang mit der mangelhaften Gehirnbildung gebracht werden.SummaryCephalometric investigations were carried out on 16 macerated skulls of anencephalic fetuses aged around 6 months and compared with the values obtained from a group of 18 normally developed specimens. The skull geometry of the anencephalic fetuses was different from normal proportions: anencephalic fetuses showed a clear mandibular prognathism, and a maxilla tilted in anterior direction. The values describing length of maxilla and length of the anterior cranial base, and NS-Ba angle were found to be within the normal range. From the results it can be concluded that the defective development of the forebrain seems to have no effects on the length development of the anterior cranial base although it does influence the form of the surrounding bony structures. The formation of the mandibular prognathism cannot be brought into direct connection with the defective brain development.Cephalometric investigations were carried out on 16 macerated skulls of anencephalic fetuses aged around 6 months and compared with the values obtained from a group of 18 normally developed specimens. The skull geometry of the anencephalic fetuses was different from normal proportions: anencephalic fetuses showed a clear mandibular prognathism, and a maxilla tilted in anterior direction. The values describing length of maxilla and length of the anterior cranial base, and NS-Ba angle were found to be within the normal range. From the results it can be concluded that the defective development of the forebrain seems to have no effects on the length development of the anterior cranial base although it does influence the form of the surrounding bony structures. The formation of the mandibular prognathism cannot be brought into direct connection with the defective brain development.

Erratum zu: Klinische und molekulargenetische Befunde bei Familien mit Cherubismus über 3 Generationen

M. Petschler1 · M. Stiller1 · B. Hoffmeister1 · R.Witkowski2 · C. Opitz3 · J. S. Bill4 · H. Peters2 1Abteilung für Zahnärztliche Chirurgie und Röntgenologie, Klinik für Kieferchirugie und plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Berlin 2Institut für Medizinische Genetik, Universitätsklinikum Campus Mitte, Humbold-Universität, Berlin 3Abteilung für Kieferorthopädie, Universitätsklinikum Campus Mitte, Humbold-Universität, Berlin 4Kliniken und Polikliniken für Mund-, Kieferund Gesichtschirurgie, Bayerische Julius-Maximilians-Universität,Würzburg

Variable manifestations of lip pits in Van der Woude’s syndrome

Eight families with the combination of cleft lip and/or cleft palate plus lower lip pits including their microforms were examined with the aim of characterization of microsymptoms. Hypodontia as a further symptom was also taken into consideration. Each of the symptoms was also noted separately in relatives of the patients and are to be considered as a genetic equivalent of the complete form of the autosomal-dominant inherited Van der Woude’s syndrome. Knowledge of the variable expression of the basic gene is crucial for risk assessment in family counselling and also for distinguishing from clefts of other genesis with lower recurrence risk.Mit dem Ziel der Charakterisierung von Mikrosymptomen wurden die Familien von 8 Patienten mit der Kombination von Lippen-Kiefer- und/oder Gaumenspalten und Unterlippenfisteln, einschließlich der jeweiligen Mikroformen, untersucht. Berücksichtigung fand auch die Hypodontie als weiteres Merkmal. Jedes dieser Symptome war bei Verwandten der Patienten auch isoliert zu beobachten und ist als genetisches Äquivalent des kompletten Van-der-Woude-Syndroms im Sinne eines autosomal-dominanten Erbgangs anzusehen. Die Kenntnis der variablen Expressivität beim Van-der-Woude-Syndrom ist für die Risikoeinschätzung in der genetischen Beratung und für die Abgrenzung von Spaltbildungen anderer Genese und geringem Wiederholungsrisiko von Bedeutung. Eight families with the combination of cleft lip and/or cleft palate plus lower lip pits including their microforms were examined with the aim of characterization of microsymptoms. Hypodontia as a further symptom was also taken into consideration. Each of the symptoms was also noted separately in relatives of the patients and are to be considered as a genetic equivalent of the complete form of the autosomal-dominant inherited Van der Woude’s syndrome. Knowledge of the variable expression of the basic gene is crucial for risk assessment in family counselling and also for distinguishing from clefts of other genesis with lower recurrence risk.