David Fitzpatrick

Late-Onset Paraplegia after Complete Response to Two Cycles of Ipilimumab for Metastatic Melanoma

Background: Ipilimumab has been shown to improve overall survival in patients with metastatic melanoma; however, complete responses (CRs) are uncommon. Immune-related side effects usually involve the skin or gastrointestinal tract. Neurologic events occur less frequently but are well described. Case Report: We report the case of a 58-year-old man with metastatic melanoma who commenced ipilimumab post spinal decompression and radiation. He developed a colitis post cycle 2 and ipilimumab was discontinued. Imaging, however, documented a radiological CR. 8 weeks later, he developed paraplegia and a myelitis despite an ongoing radiological CR. Steroid use resulted in some improvement radiologically, without clinical improvement. Conclusion: We report myelitis with consequent paraplegia as a potential neurological immune-related side effect of ipilimumab. We further describe a patient with a CR after 2 cycles of ipilimumab in the setting of radiation.

Bestimmung der Untergrenze für klinische Bedeutsamkeit beim Dermatology Life Quality Index (DLQI) und seiner Responsivität: Weitere Daten

Ziele: Bestimmung des geringsten klinisch relevanten Unterschieds (minimal clinically important difference; MCID) beim Dermatology Life Quality Index (DLQI) und Feststellung von dessen Responsivität auf Veränderungen bei entzündlichen Hauterkrankungen. Methoden: Eine Längsschnittstudie: In Stufe 1 beantworteten die Patienten den DLQI-Fragebogen und eine globale Frage zur Schwere der Erkrankung; in Stufe 2 wurde ein Fragebogen zur allgemeinen Beurteilung der Veränderung der Lebensqualität (LQ) hinzugefügt (Global Rating of Change Questionnaire; GRCQ) und als Anker zur Ermittlung des MCID des DLQI verwendet. Ergebnisse: 192 Patienten schlossen Stufe 1 und 107 Stufe 2 ab. Der mittlere DLQI-Score in Stufe 1 betrug 9,8; in Stufe 2 lag er bei 7,4; dies entspricht einer mittleren Veränderung von 2,4 (p < 0,0001). Bei 31 Patienten war eine «geringfügige Änderung» der LQ (±3 oder ±2) laut GRCQ zu verzeichnen. Die entsprechende mittlere Veränderung des DLQI betrug 3,3; dies wird als ungefährer MCID betrachtet. Schlussfolgerungen: Frühere Schätzungen zum MCID des DLQI-Scores schwankten zwischen 3 und 5. Die hier beschriebene Studie ergab zwar einen MCID von 3,3, jedoch empfehlen wir für entzündliche Hauterkrankungen einen MCID von 4. Übersetzung aus Basra MKA, et al: Determining the minimal clinically important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): further data. Dermatology 2015;230:27-33 (DOI: 10.1159/000365390)

S-777469, ein neuartiger Agonist des Typ-2-Cannabinoidrezeptors, supprimiert juckreizbedingtes Kratzverhalten bei Nagetieren durch Inhibition der Weiterleitung des Juckreizsignals

Wir berichteten in einer früheren Arbeit, dass S-777469 [1-([6-Ethyl-1-(4-Fluorbenzyl)-5-Methyl-2-Oxo-1,2-Dihydropyridin-3-Carbonyl]amino)-Cyclohexancarboxylsäure], ein neuartiger Agonist des Cannabinoidrezeptors vom Typ 2 (CB2), bei oraler Verabreichung an Mäuse dosisabhängig eine signifikante Suppression des durch die Verbindung 48/80 induzierten Kratzverhaltens bewirkte. In der vorliegenden Arbeit zeigten wir, dass sich die inhibitorischen Auswirkungen von S-777469 auf das durch Verbindung 48/80 induzierte Kratzverhalten durch eine Vorbehandlung mit SR144528, einem für CB2 selektiven Antagonisten, aufheben lassen. Außerdem untersuchten wir die Auswirkungen von S-777469 auf das juckreizbedingte Kratzverhalten, das verschiedene pruritogene Substanzen bei Mäusen und Ratten induzieren. S-777469 führte zu einer signifikanten Suppression des durch Histamin oder durch Substanz P induzierten Kratzverhaltens bei Mäusen sowie des serotonininduzierten Kratzverhaltens bei Ratten. Das H1-Antihistaminikum Fexofenadin hingegen verringerte zwar deutlich das histamininduzierte Kratzen, zeigte jedoch keine Auswirkung auf das durch Substanz P oder Serotonin induzierte Kratzverhalten. Darüber hinaus inhibierte S-777469 bei Mäusen in signifikantem Maße das histamininduzierte Feuern peripherer Nervenzellen. Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass S-777469 seine antipruriginöse Wirkung entfaltet, indem es als CB2-Agonist die Weiterleitung des Juckreizsignals hemmt. Übersetzung aus Haruna T, et al: S-777469, a novel cannabinoid type 2 receptor agonist, suppresses itch-associated scratching behavior in rodents through inhibition of itch signal transmission. Pharmacology 2015;95:95-103 (DOI: 10.1159/000371890)

Überwachung der Verteilung von Tensiden in der Hornschicht durch Kombination aus ATR-FTIR und Tape-Stripping-Versuchen

Mittels einer Kombination aus ATR-FTIR-Spektroskopie (abgeschwächte Totalreflexions-/Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie) und Tape-Stripping-Versuchen in vitro an Schweineohr-Haut wurde die räumliche Verteilung unterschiedlicher Tenside im Stratum corneum (SC) untersucht. Um einen möglichen Zusammenhang zwischen der Größe der gebildeten Mizellen und ihrem Eindringen in die Haut zu ermitteln, wurden außerdem dynamische Lichtstreuungsmessungen der wässrigen Tensidlösungen durchgeführt. Die im Vergleich zu einem Alkylpolyglycosid und Sucroselaurat tiefere Hautpenetration der Aniontenside Natriumlaurylsulfat (sodium dodecyl sulfate; SDS) und Natriumlaurylethersulfat (sodium lauryl ether sulfate; SLES) ließ sich mit einer geringeren Größe der gebildeten Mizellen in Zusammenhang bringen. Neben den Unterschieden in der räumlichen Verteilung wurde auch eine Verbindung zwischen der physischen Präsenz anionischer Tenside im SC und einer Abnahme der Hautfeuchtigkeit festgestellt. Darüber hinaus wurde die Aufnahme von SDS und SLES in das SC selbst nach einem nur kurzen, verbraucherorientierten Waschvorgang mit handelsüblichem Haarshampoo bestätigt. Übersetzung aus Hoppel M, et al: Monitoring the distribution of surfactants in the stratum corneum by combined ATR-FTIR and tape-stripping experiments. Skin Pharmacol Physiol 2015;28:167-175 (DOI: 10.1159/000368444)

Einfluss des pH-Werts auf die antibakterielle Wirksamkeit gängiger antiseptischer Substanzen

Hintergrund: Wundinfektionen spielen eine wichtige Rolle bei Störungen der Wundheilung. Eine hohe Keimbelastung beeinträchtigt die Heilung und führt zur Chronifizierung der Wunde. In chronischen Wunden sind deutlich höhere pH-Werte gemessen worden als in akuten Wunden. Das Wissen über die pH-Abhängigkeit der antibakteriellen Wirksamkeit gängiger antimikrobieller Wirkstoffe ist jedoch begrenzt. Methoden: In dieser Studie untersuchten wir den Einfluss des pH-Werts auf die antimikrobielle Wirksamkeit von Povidon(PVP)-Iod, Silbernitrat, Chlorhexidin, Octenidin und Polyhexanid gegen Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa mittels Agar-Diffusionstest und Laser-Nephelometrie in Mikrotiterplatten. Ergebnisse: Die bakterizide Aktivität von Chlorhexidin und Octenidin war weitgehend pH-unabhängig in einem pH-Spektrum von 5,0 bis 9,0. Polyhexanid hingegen zeigte bei höherem pH-Wert eine signifikante Zunahme der Wirksamkeit. Außerdem war festzustellen, dass der Einfluss des pH-Werts auf die Antiseptika bei unterschiedlichen Bakterienarten variierte. So zeigte beispielsweise S. aureus bei höherem pH-Wert eine erhöhte Sensitivität gegenüber Silbernitrat, während dessen Wirkung auf P. aeruginosa deutlich herabgesetzt war. Auch die antimikrobielle Wirkung von PVP-Iod ließ mit steigendem pH-Wert deutlich nach. Schlussfolgerungen: Die Verschiebung hin zu höheren pH-Werten in chronischen Wunden im Vergleich zu akuten Wunden macht es zwingend erforderlich, zu wissen, ob die antimikrobielle Wirksamkeit eines angewendeten antimikrobiellen Wirkstoffs durch einen veränderten pH-Wert beeinflusst wird. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Anwendung von Polyhexanid für die Behandlung von Wundinfektionen vorteilhaft sein könnte, da sowohl S. aureus als auch P. aeruginosa mit zunehmendem pH-Wert diesem Wirkstoff gegenüber empfindlicher wurden. Übersetzung aus Wiegand C, et al: pH influence on antibacterial efficacy of common antiseptic substances. Skin Pharmacol Physiol 2015;28:147-158 (DOI: 10.1159/000367632)

Vitamin-D-Supplementierung moduliert das Immunsystem und verbessert atopische Dermatitis bei Kindern

Hintergrund: Vitamin D scheint den Verlauf der atopischen Dermatitis (AD) bei Kindern zu beeinflussen. Methoden: Wir untersuchten die Vitamin-D-Konzentrationen im Serum von 39 Kindern mit AD (AD-Gruppe t₀) und von 20 gesunden Kontrollpersonen ohne Allergien (C-Gruppe). Der Schweregrad der AD wurde anhand des AD-Scoring-Systems (SCORAD-Index) beurteilt. Mehrere Zytokin-Serumkonzentrationen (IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α) und Atopie-Biomarker wurden ebenfalls bestimmt. Anschließend wurden die Patienten mittels oraler Supplementierung mit Vitamin D von 1000 IU/Tag (25 mg/Tag) über 3 Monate behandelt. Anschließend ermittelten wir erneut die Vitamin-D-Serumkonzentrationen, die Schwere der AD und die Zytokin-Serumkonzentrationen bei allen behandelten Kindern (AD-Gruppe t1). Ergebnisse: Die Querschnittsanalyse der AD-Patienten (AD-Gruppe t₀) ergab, dass die Ausgangswerte aller untersuchten Zytokine mit Ausnahme von TNF-α höher waren als in der gesunden Kontrollgruppe (C-Gruppe) und außerhalb des Normbereichs lagen. Nach 3-monatiger Supplementierung waren die Vitamin-D-Konzentrationen der Patienten signifikant gestiegen (von 22,97 ± 8,03 ng/ml auf 29,41 ± 10,73 ng/ml; p = 0,01). Außerdem war ein signifikanter Rückgang sowohl des SCORAD-Index (46,13 ± 15,68 beim ersten Termin vs. 22,57 ± 15,28 beim zweiten Termin; p < 0,001) als auch aller auffälligen Zytokinwerte (IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ) festzustellen. Schlussfolgerungen: Diese Studie belegt, dass die ergänzende Gabe von Vitamin D durch die Normalisierung des Th1- und Th2-Interleukin-Musters im Serum eine wirkungsvolle Maßnahme zur Verringerung des Schweregrads der AD bei Kindern darstellt. Übersetzung aus Di Filippo P, et al: Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol 2015;166:91-96 (DOI: 10.1159/000371350)

Botulinumtoxin zur Behandlung von therapierefraktären Erythemen und Hautrötung bei Rosacea

Hintergrund: Persistierende Erytheme und eine schwere Hautrötung im Rahmen von Rosacea können mit erheblichen physischen Beschwerden und psychischer Belastung des Patienten verbunden sein. Derzeit gibt es keine zufriedenstellenden Therapieoptionen. Methoden: Wir berichten über 2 Fälle von therapierefraktären rosaceabedingten Hautrötungen und Erythemen, die mit intradermalen Botulinumtoxin-Injektionen erfolgreich behandelt werden konnten. Ergebnisse: Bei beiden Patientinnen wurden ästhetisch gute Ergebnisse erzielt. Die Nebenwirkungen während und nach der Behandlung waren leichte Schmerzen und lokal begrenzte Hämatome; diese Beschwerden klangen ohne weitere Behandlung innerhalb einiger Tage ab. Schlussfolgerung: Intradermale Botulinumtoxin-Injektionen sind möglicherweise eine wirksame Behandlungsoption bei therapierefraktären rosaceabedingten Erythemen und Hautrötungen; ihre weiterführende Untersuchung in einer größeren Patientenpopulation ist gerechtfertigt. Übersetzung aus Park KY, et al: Botulinum toxin for the treatment of refractory erythema and flushing of rosacea. Dermatology 2015;230:299-301 (DOI: 10.1159/000368773)

IgE-Sensibilisierung gegenüber Lupine bei Bäckern - Kreuzreaktivität oder Kosensibilisierung gegenüber Weizenmehl?

Hintergrund: Nahrungsmittel-Allergien auf Lupinen werden häufig bei Patienten festgestellt, die auch allergisch auf Erdnüsse oder Soja reagieren; eine Kreuzreaktivität zwischen diesen Hülsenfrüchten ist bekannt. Darüber hinaus ist von respiratorischen Allergien gegen Lupinen nach einer Inhalation, meist am Arbeitsplatz, berichtet worden. Unser Ziel war es, die Häufigkeit der Sensibilisierung auf Lupine bei europäischen Bäckern mit Verdacht auf Bäckerallergie zu untersuchen. Zudem erforschten wir Assoziationen zwischen der Sensibilisierung gegenüber Lupine und anderen Pflanzenallergenen. Methoden: 116 Bäcker mit arbeitsassoziierten allergischen Symptomen, jedoch ohne bekannte Nahrungsmittel-Allergien wurden untersucht. Spezifische IgE-Antikörper (sIgE) gegen Weizenmehl, Roggenmehl, Lupine, Erdnuss, Soja sowie das rekombinante Einzelbirkenprotein rBet v 1 wurden quantifiziert. Ausgewählte Seren wurden mittels ImmunoCAP-Inhibition und ISAC-Microarrays auf Kreuzreaktivität untersucht. Ergebnisse: Während 67% der Bäcker eine Sensibilisierung auf Weizen- und/oder Roggenmehl zeigten, hatten 35% sIgE gegen Erdnuss und 33% gegen Lupine. Alle lupinepositiven Bäcker hatten zugleich auch sIgE entweder gegen Weizenmehl (89%) und/oder gegen Erdnuss (92%), und Lupine-sIgE korrelierten signifikant mit sIgE gegen Erdnuss, Soja, Weizen- und Roggenmehl. Als Inhibitor eingesetzt hemmte Weizenmehl die IgE-Bindung an Lupine in 4 von 8 Seren, was auf eine Kreuzreaktivität hindeutet. In Microarrays zeigten die Seren IgE-Bindungen an Lipid-Transferproteine, Profiline und/oder kreuzreaktive Kohlenhydrat-Determinanten. Weitere Inhibitionsversuche deuten darauf hin, dass diese Einzelallergene an der Kreuzreaktivität beteiligt sind. Schlussfolgerung: Ein Drittel der 116 Bäcker mit Symptomen wiesen sIgE gegen Lupine auf. Zumindest teilweise basierten diese Sensibilisierungen auf einer Kreuzreaktivität zwischen Lupine und Weizenmehl. Allerdings könnte die erhebliche Sensibilisierungsrate auch ein Zeichen dafür sein, dass die Verwendung von Lupinenmehl in Bäckereien von beruflicher Relevanz ist. Übersetzung aus van Kampen V, et al: IgE sensitization to lupine in bakers - cross-reactivity or co-sensitization to wheat flour? Int Arch Allergy Immunol 2015;166:63-70 (DOI: 10.1159/000375238)

Verzögert auftretende Paraplegie nach Vollremission unter 2 Zyklen Ipilimumab bei metastasiertem Melanom

Hintergrund: Ipilimumab kann nachweislich das Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem Melanom verbessern; vollständige Remissionen (CRs) bewirkt es jedoch selten. Immunologische Nebenwirkungen betreffen meist die Haut oder den Gastrointestinaltrakt. Neurologische Ereignisse treten weniger häufig auf, sind aber umfassend beschrieben. Fallbericht: Wir berichten hier über den Fall eines 58-jährigen Mannes mit metastasiertem Melanom, bei dem nach einer spinalen Dekompression und Bestrahlung eine Behandlung mit Ipilimumab begonnen wurde. Nach dem 2. Zyklus entwickelte er eine Colitis, und das Ipilimumab wurde abgesetzt. Die Bildgebung zeigte jedoch eine radiologische CR. Acht Wochen später traten bei dem Patienten, trotz weiterhin bestehender CR, eine Paraplegie und Myelitis auf. Die Anwendung von Steroiden bewirkte eine gewisse radiologische Verbesserung, jedoch keine klinische. Schlussfolgerung: Wir berichten über Myelitis mit nachfolgender Paraplegie als potenzielle neurologische, immunvermittelte Nebenwirkung von Ipilimumab. Hierbei beschreiben wir einen Patienten mit einer CR nach 2 Zyklen Ipilimumab im Zusammenhang mit einer Bestrahlung.

Keine Varizella-Zoster-Virus-Reaktivierung nach Infliximab-Gabe zur Behandlung von Plaque-Psoriasis

Hintergrund: Infektionen mit Herpes Zoster (HZ) können bei Patienten, die mit Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten behandelt werden, schwerer verlaufen. Zusätzlich scheint die Inzidenz in dieser Patientengruppe erhöht. Der Einfluss von TNF-Antagonisten auf eine Varizella-Zoster-Virus(VZV)-Reaktivierung ist unbekannt. Ziel: Durchführung einer prospektiven Pilotstudie zur Suche nach VZV-DNA in sequenziellen Blutproben vor und nach Verabreichung von Infliximab. Setting: Universitätsklinikum. Teilnehmer und Methoden: Bei 6 Patienten mit langjähriger, schwerer Psoriasis vom Plaque-Typ wurden an Tag 1 sowie an Tag 2, 7, 21 und 42 Blutproben genommen zur Bestimmung von VZV im Blut mittels ORF21-Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion. Patienten mit Varizellen oder HZ sowie gesunde Probanden wurden als Kontrollen aufgenommen. Ergebnisse: Bei keinem der 6 Patienten lag zu irgendeinem Zeitpunkt eine VZV-Virämie vor. Bei Patienten mit Varizellen lag eine hohe, bei einem Teil der HZ-Patienten eine niedrige und bei den gesunden Kontrollpersonen keine Virenlast im Blut vor. Beschränkungen: Geringe Patientenzahl. Schlussfolgerungen: In dieser Pilotstudie bewirkte Infliximab keine Reaktivierung von VZV und induzierte keine subklinische VZV-Virämie. Übersetzung aus El Hayderi L, et al: Absence of varicella zoster virus reactivation after infliximab administration for plaque psoriasis. Dermatology 2015;230:282-284 (DOI: 10.1159/000369453)