E. Mutez

Transcriptional profile of Parkinson blood mononuclear cells with LRRK2 mutation

To gain insight into systemic molecular events associated with an age-related neurodegenerative disorder, we compared gene expression patterns in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) sampled from elderly, healthy controls and from Parkinsons disease (PD) patients carrying the most frequently found mutation of the LRRK2 gene (G2019S). A transcriptomic approach enabled us to detect differentially expressed genes and revealed perturbations of pathways known to be involved in PD-related neurodegeneration: the ubiquitin-proteasome system, the mitochondrial oxidation system, inflammation, axonal guidance, calcium signalling and apoptosis. Moreover, alterations of the MAP kinase pathway, the actin cytoskeleton, the ephrin receptor system and vesicular transport - all recently associated with the LRRK2 G2019S mutation pathogenesis - were noted. Furthermore, we acquired new evidences of dysregulation in leukocyte extravasation signalling and immune system pathways in PD. These data show that the G2019S mutation affects the entire body and highlight some of the molecular events observed in the brain. This PBMC transcriptomic approach could be used to better understand neurodegeneration in PD and decipher new pathogenetic mechanisms, even at early stages of the disease.

Mini-Exome Coupled to Read-Depth Based Copy Number Variation Analysis in Patients with Inherited Ataxias.

Next‐generation sequencing (NGS) has an established diagnostic value for inherited ataxia. However, the need of a rigorous process of analysis and validation remains challenging. Moreover, copy number variations (CNV) or dynamic expansions of repeated sequence are classically considered not adequately detected by exome sequencing technique. We applied a strategy of mini‐exome coupled to read‐depth based CNV analysis to a series of 33 patients with probable inherited ataxia and onset <50 years. The mini‐exome consisted of the capture of 4,813 genes having associated clinical phenotypes. Pathogenic variants were found in 42% and variants of uncertain significance in 24% of the patients. These results are comparable to those from whole exome sequencing and better than previous targeted NGS studies. CNV and dynamic expansions of repeated CAG sequence were identified in three patients. We identified both atypical presentation of known ataxia genes (ATM, NPC1) and mutations in genes very rarely associated with ataxia (ERCC4, HSD17B4). We show that mini‐exome bioinformatics data analysis allows the identification of CNV and dynamic expansions of repeated sequence. Our study confirms the diagnostic value of the proposed genetic analysis strategy. We also provide an algorithm for the multidisciplinary process of analysis, interpretation, and validation of NGS data.

Crises temporales symptomatiques d’une intoxication au trichloroéthylène

Resume Introduction Le trichloroethylene (TCE) est un produit largement utilise dans l’industrie (degraissage des metaux en phase vapeur et nettoyage). Sa toxicite, en particulier neurologique centrale comme peripherique, est maintenant bien reconnue. Observation Nous rapportons le cas d’un homme de 32 ans ayant presente plusieurs crises partielles temporales au decours d’une inhalation volontaire de TCE. Le bilan realise chez ce patient toxicomane revela egalement un syndrome « psycho-organique » avec des troubles cognitifs predominant sur la memoire et des troubles de la personnalite. L’evolution a quatre mois fut marquee par l’absence de recidive critique et par une relative stabilite des troubles neuropsychologiques. Conclusion Le tableau clinique, en particulier neuropsychologique, les donnees de l’electroencephalogramme et d’imagerie cerebrale (debitmetrie et IRM) sont en faveur d’un tropisme du TCE pour le lobe temporal.

O1-5 Altération des concentrations plasmatiques des peptides amyloïdes dans les formes familiales de la maladie de Parkinson

Introduction De nombreux patients parkinsoniens presentent des troubles cognitifs moderes et plus d’un tiers des sujets evolue vers une demence. Nos analyses transcriptomiques de cellules mononucleees de patients et de temoins suggerent une deregulation du metabolisme de l’amyloide au cours de la maladie. De plus, un dysfonctionnement du metabolisme de l’APP a ete associee a la demence de type parkinsonienne dans certaines etudes (Kalaitzakis et al, 2008 ; 2009). Plusieurs etudes ont montre que le rapport plasmatique de peptide Abeta1-42/Abeta1-40 dans une population sans demence est associe a une progression vers la demence. Nous avons donc recherche de potentielles variations des concentrations plasmatiques des peptides Abeta1-40 et Abeta1-42 chez des sujets Parkinsoniens, compare a des controles. Methodes 67 sujets atteints de formes familiales de maladie de Parkinson selon les criteres diagnostiques de Gibb ont ete compares a 67 temoins d’âge et de sexe similaire indemnes de signes neurologiques de maladie de Parkinson ou de demence (MMS>27). Les concentrations des peptides amyloides Abeta1-40 et Abeta1-42 ont ete mesurees a partir de plasma par la technologie xMAP et comparees entre chaque groupe par un test de Wilcoxon et selon la mediane d’âge des sujets. Resultats Alors que l’analyse globale de l’echantillon ne montrait pas de variations significatives de taux d’Abeta entre malades et temoins, les sujets parkinsoniens de moins de 56 ans, presentent une augmentation significative des concentrations du peptide amyloide Abeta1-40 (p=0,009). Chez les sujets parkinsoniens de 56 ans et plus, une augmentation non significative de Abeta1-40 est retrouvee (p = 0,051) ; et le ratio Abeta1-42/Abeta1-40 est significativement abaisse compare aux temoins (p = 0,003). Conclusion Les resultats de cette etude pilote montrent des variations de concentrations plasmatiques des peptides amyloides en fonction de l’âge des sujets parkinsoniens. Ces resultats confortent l’hypothese d’alterations du metabolisme des peptides amyloides au cours de la maladie de Parkinson. Des etudes complementaires de suivi de cohorte sont necessaires afin de confirmer ces resultats et d’etablir si la mesure des concentrations plasmatiques d’Abetaα peut contribuer au depistage des sujets parkinsoniens a risque de developper des troubles cognitifs ou une demence.

D - 11 Effet neuroprotecteur de traitements hypolipémiants (statines et fibrates) dans la maladie de Parkinson

Introduction La physiopathologie de maladie de Parkinson repose sur le stress oxydant et l’inflammation. L’activation du Peroxisme Proliferator-Activated Receptor-alpha limite ces mecanismes et pourrait exercer un effet neuroprotecteur. Objectifs Etudier si un traitement par fibrate ou statine, respectivement activateurs directs et indirects du Peroxisme Proliferator-Activated Receptor-alpha, exerce un effet neuroprotecteur lors de la maladie de Parkinsnon (MP). Methodes Nous avons inclus 419 parkinsoniens consecutifs : 44 recevaient une statine, 29 un fibrate et 346 aucun traitement hypolipemiant. Nous avons compare l’âge de debut de la maladie selon le groupe (ANOVA). Une etude retrospective sur des sous-groupes de 18 patients sous statines et 10 patients sous fibrates (apparies avec des temoins du groupe sans hypolipemiant) comparait la progression du score UPDRS moteur et de la posologie de L-dopa sur deux ans (modele lineaire mixte). Resultats L’âge moyen du debut de la MP etait inferieur chez les patients sans hypolipemiant (54,6 ans) que chez les patients sous statines (63,6 ans) ou fibrates (63,3 ans). La progression de dose de L-dopa etait moindre dans le groupe sous statines (+24 mg) que dans le groupe controle (+200 mg) ; l’evolution du score moteur etait similaire. Il n’y avait pas de difference lors du suivi des patients sous fibrates par rapport aux controles. Discussion Nos resultats indiquent un recul de l’âge de debut de la MP sous statines ou fibrates et une progression plus lente du traitement dopaminergique sous statines, alors meme que la perte dopaminergique est avancee : 17 des 18 sujets avaient debute leur statine apres le debut de la MP. Le faible effectif du groupe fibrates limite la puissance des analyses. Conclusion Les statines semblent exercer un effet neuroprotecteur plus net que les fibrates lors de la MP. Ces donnees, issues d’un travail retrospectif, necessitent confirmation par une etude randomisee contre placebo.