Ellen Roets

A prospective study of the clinical utility of prenatal chromosomal microarray analysis in fetuses with ultrasound abnormalities and an exploration of a framework for reporting unclassified variants and risk factors

Purpose:To evaluate the clinical utility of chromosomal microarrays for prenatal diagnosis by a prospective study of fetuses with abnormalities detected on ultrasound.Methods:Patients referred for prenatal diagnosis due to ultrasound anomalies underwent analysis by array comparative genomic hybridization as the first-tier diagnostic test.Results:A total of 383 prenatal samples underwent analysis by array comparative genomic hybridization. Array analysis revealed causal imbalances in a total of 9.6% of patients (n = 37). Submicroscopic copy-number variations were detected in 2.6% of patients (n = 10/37), and arrays added valuable information over conventional karyotyping in 3.9% of patients (n = 15/37). We highlight a novel advantage of arrays; a 500-kb paternal insertional translocation is the likely driver of a de novo unbalanced translocation, thus improving recurrence risk calculation in this family. Variants of uncertain significance were revealed in 1.6% of patients (n = 6/383).Conclusion:We demonstrate the added value of chromosomal microarrays for prenatal diagnosis in the presence of ultrasound anomalies. We advocate reporting back only copy-number variations with known pathogenic significance. Although this approach might be considered opposite to the ideal of full reproductive autonomy of the parents, we argue why providing all information to parents may result in a false sense of autonomy.Genet Med 16 6, 469–476.

Outcome after prenatal and postnatal diagnosis of complex congenital heart defects and the influence of genetic anomalies

Determine prenatal detection rate, mortality and association with genetic abnormalities in patients with severe CHD.

Mutations in nucleoporin NUP88 cause lethal fetal akinesia deformation sequence

Fetal akinesia deformation sequence (FADS) comprises a spectrum of clinically and genetically heterogeneous disorders with congenital malformations related to impaired fetal movement. FADS often results from mutations in genes affecting the muscle nicotinic acetylcholine receptor (AChR). Here we describe mutations in NUP88 coding for the nucleoporin NUP88 as a novel cause of lethal FADS in two families. A homozygous c.1300G>T (p.D434Y) mutation in two individuals and a compound heterozygous mutation c.1525C>T (p.R509*) and c1899_1901del (p.E634del) in one individual were found. We show that genetic disruption of nup88 in zebrafish results in pleiotropic developmental defects reminiscent of those seen in affected human fetuses, including locomotor defects as well as defects at neuromuscular junctions. Loss of NUP88 coincides with aberrant levels and localization of rapsyn, a key regulator of AChR clustering. These findings expand our understanding of the molecular events causing FADS and suggest that variants in NUP88 should be investigated in cases of FADS.Nucleoporins build the nuclear pore complex (NPC), which, as sole gate for nuclear-cytoplasmic exchange, are of outmost importance for normal cell function. Defects in the process of nucleocytoplasmic transport or in its machinery have been frequently described in human diseases, such as cancer and neurodegenerative disorders, but only in a few cases of developmental disorders. Here we report biallelic mutations in the nucleoporin NUP88 as a novel cause of lethal fetal akinesia deformation sequence (FADS) in two families. FADS comprises a spectrum of clinically and genetically heterogeneous disorders with congenital malformations related to impaired fetal movement. We show that genetic disruption of nup88 in zebrafish results in pleiotropic developmental defects reminiscent of those seen in affected human fetuses, including locomotor defects as well as defects at neuromuscular junctions. Phenotypic alterations become visible at distinct developmental stages, both in affected human fetuses and in zebrafish, whereas early stages of development are apparently normal. The zebrafish phenotypes caused by nup88 deficiency are only rescued by expressing wild-type nup88 and not the disease-linked mutant forms of nup88. Furthermore, using human and mouse cell lines as well as immunohistochemistry on fetal muscle tissue, we demonstrate that NUP88 depletion affects rapsyn, a key regulator of the muscle nicotinic acetylcholine receptor at the neuromuscular junction. Together, our studies provide the first characterization of NUP88 in vertebrate development, expand our understanding of the molecular events causing FADS, and suggest that variants in NUP88 should be investigated in cases of FADS.

Prenatale cardiologie anno 2016

Foetale cardiologie is een aparte discipline binnen de kindercardiologie en wordt uitgeoefend binnen een multidisciplinair team met gynaecologen gespecialiseerd in prenatale geneeskunde, neonatologen, genetici, cardiochirurgen en paramedici. De expertise van een kindercardioloog met ervaring in foetale cardiologie wordt vooral ingeroepen indien bij screening een foetale hartafwijking wordt vermoed. Door middel van echografie wordt een zo volledig mogelijke diagnose gesteld met aandacht voor de details die de cardiale prognose zullen bepalen. Tijdens een uitgebreid gesprek met de ouders wordt uiteengezet wat de hartafwijking inhoudt en wat de mogelijke behandelingsopties zijn. Bij de bespreking van de uiteindelijke prognose wordt niet enkel rekening gehouden met de mogelijke evolutie tijdens de zwangerschap, maar ook met eventuele geassocieerde structurele en/of genetische afwijkingen. Er wordt, samen met het koppel en de gynaecoloog, een planning opgesteld voor het verdere verloop van de zwangerschap en de partus. Tijdens de prenatale raadplegingen wordt veel aandacht besteed aan een goede (psychologische) voorbereiding van de ouders zodat ze zich na de geboorte volledig kunnen concentreren op de zorg voor hun zieke kind. Een prenatale behandeling is voorbehouden voor specifieke casussen, voornamelijk van tachyaritmie. Optimale prenatale diagnostiek heeft voornamelijk een gunstig effect op de mortaliteit van aritmie, coarctatio en transpositie van de grote vaten.

Can the cerebroplacental ratio (CPR) predict intrapartum fetal compromise? A prospective observational study

Objective: To investigate the potential clinical use of serial fetal CPR measurements during the last month of pregnancy for the prediction of adverse perinatal outcome in unselected low-risk pregnancies. Methods: A multicenter prospective observational cohort study in 315 consecutively recruited low-risk pregnancies. All eligible pregnancies underwent serial sonographic evaluation of fetal weight and Doppler indices at two week intervals, from 36 weeks gestation until delivery. Data were converted into centiles correcting for gestational age. These data were not available for the obstetrical team and hence, could not influence management decisions. Primary outcomes were operative delivery for presumed fetal compromise and a composite neonatal outcome (arterial cord Ph 90th centile). Results: Three hundred fifteen women were recruited in this study. We ecxluded 32 pregnancies because of small for gestational age babies (SGA), leaving 293 women and 583 CPR values for data-analysis. There were 85 (27%) adverse neonatal outcomes and 29 patients (9%) underwent operative delivery for presumed fetal compromise. Both primary and secondary outcomes were not significant different between the different CPR groups. Furthermore, we examined if individual serial CPR measurements could predict adverse outcome and found no linear correlation between repeated measurements of CPR and adverse outcomes. Conclusion: Our study shows that routine serial screening by CPR measurements provides poor prediction for adverse perinatal outcome in uncomplicated pregnancies.

Prenatal diagnosis and prevention of toxoplasmosis in pregnant women in Northern Vietnam: study protocol

BackgroundIn Vietnam, no systematic prenatal toxoplasmosis screening is in place, and only few studies have assessed the prevalence and importance of this zoonotic parasite infection. In addition, no studies have been conducted to assess the risk factors associated with toxoplasmosis. This study protocol was developed to determine the seroprevalence of toxoplasmosis in pregnant women in Hanoi and Thai Binh, Northern Vietnam, and to evaluate the association with risk factors and congenital toxoplasmosis. The protocol was developed in a way that it could potentially evolve into a countrywide prenatal diagnosis and prevention program, with the main focus on primary prevention.MethodsThe collaborating gynaecologists will invite eligible pregnant women attending antenatal care for the first time to participate in the study. At first consult, information about toxoplasmosis and its prevention will be provided. All participants will be asked to fill in a questionnaire, which is designed to analyse socio-demographic and biologically plausible risk factors associated with toxoplasmosis, and blood samples will be collected to determine the seroprevalence of toxoplasmosis in pregnant women. In case there is suspicion of a primary infection during pregnancy, the concerned women will be followed-up by the gynaecologists according to a predefined protocol. Every participant will be informed on her serological status, risk factors and prevention measures and is offered appropriate medical information and medical follow-up if required.DiscussionThe hypothesis is that congenital toxoplasmosis is an important but currently under-diagnosed public health problem in Vietnam. This study can strengthen sustainable control of toxoplasmosis in Vietnam, provide a protocol for prenatal diagnosis, boost overall awareness, improve the knowledge about toxoplasmosis prevention and can be essential for evidence-based health policy.

Anti-K-antistoffen bij de zwangere: belang van strikte follow-up van de foetus en de neonaat

Anti-K-antistoffen kunnen leiden tot ernstige hemolytische ziekte bij de foetus en de neonaat (HZF/N). Het feit dat naast immuunafbraak van rode bloedcellen (RBC) ook onderdrukking van de foetale erytropoese een rol speelt in de pathogenese, maakt de diagnose, de aanpak en de opvolging bij anti-K-alloantistoffen enigszins afwijkend in vergelijking met andere onregelmatige antistoffen. Een 36-jarige zwangere vrouw werd verwezen naar een tertiair ziekenhuis wegens foetale cardiomegalie en ascites. Een analyse van het maternale bloed toonde de aanwezigheid van anti-K-antistoffen. Een uitgebreid echografisch onderzoek, waaronder een dopplermeting van de pieksystolische snelheid ter hoogte van de arteria cerebri media (MCA-PSV), wees op hydrops foetalis als gevolg van ernstige foetale anemie. De foetus kreeg vier intra-uteriene transfusies (IUT’s). Bij de geboorte was er geen anemie. Het postnatale verloop leek onverwikkeld. Een laboratoriumanalyse toonde aanvankelijk enkel uitgesproken reticulocytopenie. Na enige tijd ontwikkelde er zich toch neonatale anemie, waarvoor er twee RBC-transfusies nodig waren. Deze casus illustreert het belang van een vroegtijdige doorverwijzing en een strikte opvolging van zwangere vrouwen met gekende of nieuw gediagnosticeerde anti-K-antistoffen. Daarenboven wordt aangetoond dat alle aangetaste pasgeborenen, ongeacht het klinische verloop, na de geboorte zorgvuldig opgevolgd moeten worden. Deze aanpak heeft een belangrijke impact op de foetale en de neonatale prognose.

Prenatale diagnostiek van congenitale afwijkingen: multidisciplinaire aanpak

Prenatale diagnostiek (PND) is een razendsnel evoluerend subspecialisme binnen de verloskunde. Dit heeft geleid tot een aantal evoluties: ouders verwachten een garantie op een „gezond” kind. In een klimaat van verregaande autonomie eist men vaak een soort van „alleenbeslissingsrecht” over het verdere verloop van de zwangerschap. PND komt steeds vaker aan bod in juridische procedures. De toenemende mogelijkheden in het genetische onderzoek kunnen leiden tot vaststellingen die niet het oorspronkelijke doel waren van het onderzoek of waarvan de klinische gevolgen onduidelijk of (vooralsnog) onbehandelbaar zijn. Daarnaast betreft het een zeer gevoelig en emotioneel beladen domein in de geneeskunde. Al deze evoluties hebben ertoe geleid dat een raadpleging in een prenataal diagnostisch centrum op een professionele manier aangepakt moet worden door een prenataal diagnosticus met kennis ter zake, alsook gebaseerd moet zijn op een aantal hoekstenen: multidisciplinariteit (met een continue beschikbaarheid van specialismen zoals medische genetica en neonatologie, alsook de ad-hocbeschikbaarheid van pediatrische orgaanspecialisten), wetenschappelijke expertise (aangepast aan de meest recente evidentie), patientcommunicatieve vaardigheden (met aandacht voor de patient met inbegrip van de psychologische en de sociale aspecten), een continue paramedische ondersteuning door vroedvrouwen en sociaal assistenten met een specifieke opleiding en tot slot een collegiale samenwerking met de verwijzer.

P04.15: The use of the VOCAL‐measured VI for treatment follow‐up of scar pregnancies

given intramuscularly in a dose of 50 mg per square meter of bodysurface area. Clinical observation, ultrasound examination were performed and serum chorionic gonadotropin was measured until the level was less than 15 IU/L. The patient required multiple-dose protocol. Time to resolution was 21 days. Conclusion. Small size of ectopic pregnancy after ART and a chance of its atypical localization may often complicate laparoscopic treatment of this condition and, therefore, emphasize the value of ultrasound diagnosis and medical management option.