F. Seitelberger

An Antigenic Profile of Lewy Bodies: Immunocytochemical Indication for Protein Phosphorylation and Ubiquitination

An antigenic profile of subcortical and cortical Lewy bodies was determined in the presence or absence of neurofibrillary tangles in the same brain using antisera and monoclonal antibodies to various cytoskeletal elements as well as to determinants not present in the normal cytoskeleton. The cores of many Lewy bodies were strongly reactive with a monoclonal antibody to paired helical filaments which has been shown to recognize ubiquitin. This antibody also stained Marinesco bodies in the same tissue sections. Two monoclonal antibodies to phosphorylated epitopes of neurofiiament proteins (SM 131, SM I 34) stained the peripheries of about 40% of all discernable Lewy bodies on untreated paraffin sections. Reactivity with a monoclonal antibody to neurofilaments (SM I 33) appeared only after pretreatment of the sections with phosphatase. Lewy bodies did not bind antibodies to tau protein. Our results show that, as previously shown for neurofibrillary tangles, Lewy bodies also contain ubiquitin. The uncovering of neurofiiament epitopes by treatment with phosphatase indicates that abnormal phosphorylation of cytoskeletal elements may play a role in the pathogenesis of the Lewy body.

The Original Gerstmann-Sträussler-Scheinker Family of Austria: Divergent Clinicopathological Phenotypes but Constant PrP Genotype

We present new data on the original Austrian kindred with Gerstmann‐Sträussler‐Scheinker disease (GSS) which encompasses currently 221 members in 9 generations. The mode of inheritance is autosomal dominant. Predominant clinical features are slowly progressive ataxia and late impairment of higher cerebral functins. In contrast, a recent case with proven P102L mutation of the PRNP gene had rapidly developing dementia and severe cortical damage indistinguishable from the clinicopathological phenotype of Creutzfeldt‐Jakob disease (CJD). PRNP codon 129 was homozygous for methionine in both the historic and recent cases. Neuropathology confirms spongiosis of variable degree and numerous protease resistant / prion protein (PrP) amyloid plaques scattered throughout most of the brain as constant features in this family. Some amyloid deposits are surrounded by dystrophic neurites with accumulation of phosphorylated neurofilaments and abnormal organelles, reminiscent of Alzheimer‐type plaques. Severe telencephalic damage and a synaptic‐type fine granular immunoreactivity in laminar distribution in the cortex with anti‐PrP after hydrated autoclaving of sections were seen only in the recent patient. In conclusion, factors in addition to the PRNP genotype at codons 102 and 129 must play a role in determining clinicopathological characteristics of this inherited brain amyloidosis.

Neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease and progressive supranuclear palsy: antigenic similarities and differences

SummaryThe antigenic profile of neurofibrillary tangles (NFT) in Alzheimers disease (AD), senile dementia of Alzheimer type (SDAT), progressive supranuclear palsy (PSP) and in non-demented aged humans was investigated by light and electron microscopic immunocytochemistry using antisera and monoclonal antibodies to tubulin, microtubule-associated proteins (MAP1, MAP2 and tau), neurofilament proteins and determinants unique to Alzheimer paired helical filaments (PHF). Antibodies to tau proteins labeled NFT in all cases investigated (AD, SDAT, PSP and non-demented aged humans). However, one monoclonal antibody to PHF recognized numerous tangles in AD/SDAT, but only a small minority of the PSP tangles. Antibodies to tubulin, MAP1, MAP2 and neurofilament proteins did not selectively stain NFT. Whereas pretreatment of sections with phosphatase was required for the detection of tangles with Tau-1 monoclonal antibody, digestion of sections with either phosphatase or pronase had no significant effect on the staining pattern obtained with the other antibodies. Our studies show that, as previously described for AD/SDAT, phosphorylated tau polypeptides are also a major antigenic determinant of tangles in PSP, indicating that tangle formation may follow a common pathogenetic pathway in neurofibrillary degenerations. There is, however, at least one epitope in AD/SDAT tangles which seems to be absent on, or at least inaccessible in, the 15-nm straight fibrils of PSP.

Neuropathological Conditions Related to Neuroaxonal Dystrophy

Neuroaxonal dystrophy (NAD) is an important autonomic phenomenon in physiological brain ageing as well as the pathognomonic pathological substrate of a group of degenerative processes of the CNS related to normal brain ageing. The pathogenetic analysis of the role of NAD in physiology and pathology opens a wide field of neurobiology and offers a new approach to the general concept of disease in the neurological sciences. Some of the basic problems encountered in this study concern the mechanism of axonal metabolism and transport as well as of ordinary axonal reactions and these problems could be successfully approached by experimental research oriented by those findings in naturally occurring disease.

Neuropathology and Genetics of Pelizaeus‐Merzbacher Disease

The recent history of Pelizaeus‐Merzbacher Disease (PMD) demonstrates paradigmatically the impact of basic biological research on clinical neurology and brain pathology: this rare and peculiar hereditary disease has become one of the best known disorders of its kind, through a cooperative research effort in neuropathology, human genetics, neurochemistry and molecular biology. PMD, a genetic dysmyelination restricted to the CNS, has been identified as a disease that involves the X chromosome‐linked gene for myelin proteolipid protein (PLP), a major structural myelin component. Today more than 30 different mutations in this gene have been defined and associated with PMD or the clinically distinct form X‐linked spastic paraplegia type‐2 (SPG‐2). Improved scanning techniques, specifically the non‐invasive magnetic resonance imaging (MRI), allow its early diagnosis in the heterogeneous group of CNS myelin deficiencies. These remarkable achievements have, at the same time, caused a problem for disease classification. Myelin disorders have been grouped in the past on the basis of clinical and neuropathological criteria, creating a system that has now to be reconciled with molecular‐genetic data.

Pelizaeus-Merzbacher disease

SummaryA girl of non-Jewish origin, with non-contributory family history, at the age of 3 developed progressive mental deterioration, an ataxic-spastic syndrome and died in a decerebrate state at the age of 18 10/12 years. Neuropathological examination disclosed severe discontinuous-subtotal demyelination and diffuse sclerosis of the cerebral and cerebellar white matter with some small myelin “islets” and sparing of the subcortical arcuate fibres as well as of the deeper myelinated regions. There were remarkably sparse residua of orthochromatic myelin breakdown chiefly of the “fixed” type. The axons were preserved. Additional atrophic lesions of the thalamus and cerebellar folia were considered to be of anoxic origin. This sporadic case is suggested to represent a transitional form between the “classical” and the co-natal (Seitelberger) type of Pelizaeus-Merzbacher Disease.ZusammenfassungEin Mädchen aus gesunder, nicht-jüdischer Familie erkrankte im 3. Lebensjahr mit schubförmig-progressiver psychischer Retardierung, cerebellar-spastischem Syndrom und starb mit 18 10/12 Jahren in einem Decerebrationszustand. Neuropathologisch fand sich eine schwere diskontinuierlich-subtotale Entmarkung und Sklerose im Groß- und Kleinhirn mit wenigen erhaltenen Markinseln, intakten U-Fasern und tiefen Markstrukturen bei nur diskretem “fixen” orthochromatischen Abbau. Eine symmetrische Thalamusatrophie und Kleinhirnläppchensklerose wird als Anoxieschaden aufgefaßt. Die sporadische Beobachtung wird der “Übergangsform” zwischen klassischem und konnatalem Typ der Pelizaeus-Merzbacherschen Krankheit zugeordnet.

Spongy glio-neuronal dystrophy in infancy and childhood

SummaryA clinico-pathological report is given of three children from two different families who, after normal birth and retarded early infantile progress, developed myoclonic and generalized seizures and neurological disorders at the age of one, two and five years, respectively. The progressive malady was characterized by repeated myoclonic jerks, focal seizures, motor weakness with spasticity or flaccidity, abnormal movements, cerebellar symptoms, blindness, deafness, and death in a decerebrate state at the age of 3 to 7,5 years. Necropsy disclosed severe fatty transformation of the liver in case 1. The brains showed spongy degeneration of the grey matter, particularly of the isocortex, with neuronal loss and diffuse astroglial proliferation, spongy change of the deep grey nuclei and spongy atrophy of the cerebellum, most prominent in case 2. The initial changes appeared to be spongy transformation of the neuropil due to vacuolation of neuronal processes and hydropic swelling of astroglia. The grey matter lesion was associated with diffuse gliosis and slight degeneration of the cerebral and cerebellar white matter. In case 1 and 2 peripheral nerve lesions were noted. These observations are compared with other cases from the literature, which are referred to as the “idiopathic” type of progressive poliodystrophy. From the presumed basic affection of the glio-neuronal unit, the term “Spongy Glio-Neuronal Dystrophy in Infancy and Childhood” is proposed for this group of cases, which are separated from symptomatic forms of progressive grey matter degeneration in early age. Although a genetically induced metabolic disorder is suggested, the aetiology of this condition is unknown.ZusammenfassungKlinisch-pathologischer Bericht über 3 Kinder, davon 2 Geschwister, bei denen nach normaler Geburt und verzögerter Frühentwicklung Myoklonien und generalisierte Krämpfe sowie neurologische Störungen im Alter von 1, 2 und 5 Jahren einsetzten. Das progrediente Krankheitsbild war gekennzeichnet durch Myoklonien, focale Anfälle, Muskelschwäche mit Spastizität oder schlaffer Quadruparese, Bewegungs- und Haltungsstörungen, Kleinhirnsymptome, Blindheit und Taubheit. Tod im Decerebrationszustand im Alter zwischen 3 und 7,5 Jahren. Autoptisch bot Fall 1 eine schwere Leberverfettung. Alle Gehirne zeigten spongiöse Degeneration der grauen Substanz, besonders des Isocortex, mit diffusem Nervenzellausfall und Gliaproliferation. Als Initialveränderung imponierte eine spongiöse Umwandlung des Neuropils durch Vacuolisierung von Nervenzellfortsätzen sowie Astrogliahydrops. Spongiöse Veränderungen betrafen auch die Basalkerne und das Kleinhirn, besonders im Fall 2. Daneben lag eine diffuse Gliose und Marklichtung im Groß- und Kleinhirnmarklager vor. Peripher-nervöse Veränderungen fanden sich in Fall 1 und 2. Diese Beobachtungen werden mit anderen vergleichbaren Fällen des Schrifttums als “idiopathische” Form der progressiven Poliodystrophie zusammengefaßt. Da die Grundstörung vermutlich die glio-neuronale Funktionseinheit betrifft, wird die Bezeichnung “Spongiöse glio-neuronale Dystrophie” im Kindes-(und Jugend)alter für diese Syndromgruppe vorgeschlagen. Sie wird von symptomatischen Formen progressiver Schädigung der grauen Hirnsubstanz im frühen Lebensalter abgegrenzt. Obwohl für diese Krankheitsgruppe genetisch bedingte Stoffwechselstörungen vermutet werden, ist ihre Ätiologie bisher unbekannt.

Spätinfantile amaurotische Idiotie

ZusammenfassungDie histochemischen Untersuchungen an den beiden Fällen von sp. a. I. werden dargelegt und die Ergebnisse tabellarisch zusammengefaßt. Unter den angewandten Testmethoden ist eine eigene Modifikation der Haleschen-Eisenbindungsreaktion und eine neue quantitative Eiweißfärbung mit Amidoschwarz 10 B. Es lassen sich 3 Fraktionen des intracellulären Speicherungsmaterials unterscheiden: a) ein stark saures leichtlösliches Glykolipoid (Gangliosid), b) ein schwer lösliches, an Eiweiß gebundenes Glykolipoid, das Gangliosid und/oder Cerebrosid enthält, c) ein Lipoid, das sich wie Sphingomyelin verhält. Die Beziehungen zwischen der anteilsmäßigen Variation dieser Fraktionen und dem Grad der Speicherung bzw. der Qualität der Zellveränderungen werden erörtert. In den als „Speicherungsneuronophagien“ charakterisierten Gliareaktionen werden aus den zerfallenden Neuronen stammende Glykolipoide angetroffen, deren histochemisches Verhalten im Reaktionsablauf beschrieben wird.Hinsichtlich der histochemischen Differentialdiagnose der einzelnen a. I.-Formen bestätigen die mitgeteilten Befunde die Annahme, daß allen eine im wesentlichen gleiche Zellstoffwechselstörung zugrunde liegt. Histochemisch unterscheiden sich die einzelnen Formen insbesondere durch das Verhältnis der leicht löslichen Lipoidfraktionen (Gangliosid) zu den eiweißgebundenen Anteilen des Speicherungsmaterials. Bei der infantilen a. I. überwiegt freies Gangliosid, bei der juvenilen Form ist dagegen fast alles Glykolipoid an Zelleiweiß gebunden. Die spätinfantile Form nimmt eine Sonderstellung ein, da man verschiedene zwischen diesen beiden Extremen liegende Lipoidmischungen nebeneinander beobachten kann. Beim Gargoylismus, der mit den a. I. die Gleichgestaltigkeit der Veränderungen am Gehirnparenchym gemein hat, enthält der intracellulär gespeicherte Lipoidkomplex zusätzliche, bei den a. I. nicht in Erscheinung tretende Verbindungen, die sich histochemisch wie hochmolekulare polyhexosid-hältige Glykolipoide verhalten.Ätiogenetisch wird bei der a. I. eine genbedingte intracelluläre Fermentstörung im Sphingolipoidstoffwechsel angenommen. Die zwischen den a. I.-Formen bestehenden Unterschiede sind nicht auf das jeweilige Erkrankungsalter zurückzuführen, sondern werden als Ausdruck der Penetranz des zugrundeliegenden genbedingten Prozesses interpretiert. Ganz allgemein erscheinen die differenten histologischen und histochemischen Erscheinungsbilder von 2 Faktoren und deren Interaktionen bestimmt: durch den spezifischen zelldystrophischen Prozeß in seiner topisch verschieden starken Intensität und durch die von der Intensität des Prozesses abhängigen Reaktionsweise des betroffenen Zellindividuum.

Spongy Degeneration of the Central Nervous System in Infancy

Progressive degenerative subcortical encephalopathy; Early infantile familial cerebral sclerosis; Early infantile “diffuse sclerosis” of the brain; Idiotie familiale avec degenerescence spongieuse du nevraxe; Familial idiocy with spongy degeneration of the neuraxis; Spongy degeneration of the cerebral white matter; Spongy type of diffuse sclerosis; Familial idiocy with spongy degeneration of the CNS; Spongy degeneration of the CNS in infancy; Spongy degeneration of the nervous system; degenerescence spongieuse familiale; Odemkrankheit des ZNS im fruhen Kindesalter; Maladie oedemateuse progressive cerebrale de la premiere enfance; Idiotie amaurotique atypique; Canavan’s sclerosis (disease); Familial spongy degeneration of the brain; Canavan’s spongy degeneration; Diffuse Form der spongiosen Dystrophien des Nervensystems — Typ Canavan; Spongy degeneration of the CNS (van Bogaert-Bertrand type).

Juvenile form of spongy degeneration of the CNS

SummaryClinico—pathological report of two sporadic cases of spongy degeneration of the CNS of non-Jewish origin with onset of clinical symptoms at the age of 5 years and protracted course up to late adolescence. The morphological findings of this “juvenile type” of the disorder, including diffuse spongy vacuolation of both the white and grey matter of the neuraxis, with diffuse and severe demyelination and astroglial hyperplasia, were consistent with those of other protracted infantile cases. In addition to spongy degeneration, axonal dystrophy and hyperpigmentation of the pallido-nigral system and axonal spheroids in the spongy cerebellar white matter were present in both cases. The significance of axonal dystrophy in these protracted forms of spongy degeneration is discussed.ZusammenfassungKlinisch-morphologischer Bericht über zwei sporadische Fälle von spongiöser Dystrophie des ZNS nicht-jüdischer Abstammung mit Beginn der klinischen Symptomatik im 5. Lebensjahr und protrahiertem Verlauf mit Tod in 21. bzw. 17. Lebensjahr. Die Gehirnveränderungen dieses „juvenilen Typs” der Erkrankung umfaßten diffuse spongiöse Veränderungen der weißen und grauen Substanz des gesamten ZNS mit schwerer diffuser Entmarkung und diffuser Astrogliareaktion. Sie entsprachen damit weitgehend den Befunden bei protrahierten infantilen Fällen. Beide Fälle boten daneben neuroaxonale Dystrophie und Hyperpigmentation des Pallidum und der roten Nigrazone sowie Axonschollen im spongiösen Kleinhirnmark. Die Bedeutung der axonalen Dystrophie bei den protrahierten Formen der spongiösen Dystrophie wird erörtert.