Gösta Tunevall

FL 1039: A new β-lactam derivative for the treatment of infections with gram-negative bacteria

SummaryThe efficacy of a new β-lactam antibiotic FL 1060, 6β-[(hexahydro-1-H-azepin-1-yl)-methyleneamino]-penicillanic acid, given orally as its pivaloyl-ester FL 1039, in eradicating Salmonella from chronic carriers and acutely ill patients was studied. Changes in the normal intestinal flora were also investigated. Out of 12 carriers eight were cured by FL 1039, in three cases in combination with cholecystectomy. In the four carriers not cured, resistant Salmonellae emerged (in three instances carrying R factor) but they became sensitive again within one month. In six acutely ill patients the period of illness was not shortened; on the other hand the excretion period of Salmonella was prolonged in one case only in comparison with control patients not receiving antibiotic therapy. In this case the Salmonella became resistant and R factor-carrying. — The influence of FL 1039 on the normal intestinal flora was moderate. No overgrowth of fungi, staphylococci or Pseudomonas was noticed. The emergence of resistant and R factor-carrying enteric bacteria was comparable to that following ampicillin treatment.ZusammenfassungDie Wirksamkeit des neuen applizierbaren β-Lactam-Antibiotikums FL 1060, das oral als Pivaloyl-Ester FL 1039 gegeben wird, wurde anhand der Eliminierung von Salmonellen bei Ausscheidern untersucht. Veränderungen der normalen Stuhlflora wurden ebenfalls festgestellt. Von 12 Ausscheidern verloren acht ihren Ausscheiderstatus, in 3 Fällen nach einer zusätzlichen Cholezystektomie. Von den vier noch übrig gebliebenen Ausscheidern wurden bei drei Stämmen R-Faktoren-tragende Salmonellen gefunden, die allerdings innerhalb eines Monats ihre Resistenz verloren. Bei sechs Akutkranken wurde die Krankheitsdauer nicht abgekürzt, jcdoch die Ausscheidungszeit nur in einem Fall im Vergleich zum Nichtbehandelten verlängert. In diesem Fall handelt es sich um einen Stamm mit einem R-Faktor. Der Einfluß von FL 1039 auf die normale Darmflora war mäßig. Es wurde kein Dominieren von Pilzen, Staphylokokken oder Pseudomonas beobachtet. Das Auftreten von resistenten und R-Faktorentragenden Bakterien entspricht somit dem nach einer Ampicillin-Behandlung.

Netilmicin Treatment of Serious Infections in Patients with Renal Insufficiency

Out of 24 patients with suspected moderate to severe infections and treated with the semisynthetic aminoglycoside netilmicin, 11 patients had decreased renal function. Non-bacterial aetiology was present in five cases. There was good netilmicin effect in 10 cases, indeterminate effect in 6 cases (due to simultaneously given other antibiotics) and failure in 3 cases. Pharmacokinetic parameters were studied. Curves are given for serum concentration patterns relative to creatinine clearance, and serum half lives are calculated in renal dysfunction. In this series of very ill patients including impaired renal function, netilmicin proved to be an efficient antibiotic with low toxicity. Only one transient minor vestibular abnormality in an 80-year-old man with concomitant diuretic medication was registered.

Mecillinam and ampicillin separately or combined in gram-negative septicemia

SummaryOf 20 patients with gram-negative septicemia treated with mecillinam alone or in combination with ampicillin, successful therapeutic results were obtained in 16. In 11 patients treated with ampicillin alone, three failures responded successfully to a combination of mecillinam and ampicillin. Mecillinam MIC values of isolatedEnterobacteriaceae were 0.05–0.4 µg/ml. In patients receiving 5 mg/kg mecillinam intravenously every six hours, the mean 0.5 hour concentration was 11.0 µg/ml and in those given 10 mg/kg 23.3 µg/ml. No serious side effects were recorded. One patient on mecillinam developed an exanthema, as did three patients on combined therapy.ZusammenfassungBei 20 Patienten mit gramnegative Sepsis, die mit Mecillinam allein oder in Kombination mit Ampicillin behandelt wurden, war das Therapieergebnis in 16 Fällen erfolgreich. Bei 11 mit Ampicillin allein behandelten Patienten waren drei Therapieversager, die anschließend auf eine Kombination von Mecillinam und Ampicillin ansprachen. Die Mecillinam-MHK-Werte isolierterEnterobacteriaceae betrugen 0,05–0,4 µg/ml. Bei Patienten, die 5 mg/kg Mecillinam intravenös alle sechs Stunden erhielten, betrug die mittlere 0,5 h Konzentration 11,0 µg/ml und bei denen, die 10 mg/kg erhielten, 23,3 µg/ml. Ernsthafte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Ein Patient entwickelte unter Mecillinam-Therapie ein Exanthem, ebenso drei Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten.

Sisomicin: Antibacterial activity, pharmacokinetics, and a clinical trial

SummarySisomicin, a recent addition to the aminoglycoside group of antibiotics, is structurally related to the gentamicin complex, but is a monosubstance closely resembling gentamicin C1a. The present investigation was designed to study the antibacterial activity, pharmacokinetics, and the clinical effectiveness and tolerance of the antibiotic. The sensitivity tests on a fairly large number of clinical isolates did not reveal any major differences between the activities of sisomicin and gentamicin. The fact that a slightly larger number of Pseudomonas strains were sensitive to less than 1 µg/ml of sisomicin, than to the same concentration of gentamicin, might be clinically important. The pharmacokinetics of sisomicin were found to be similar to those of other aminoglycosides and indicate satisfactory distribution in tissues and infection sites. The assessment of therapeutic effects was complicated by several factors. The number of patients treated was small (25) but the study included a large proportion of severe infections, among others 11 cases of septicemia. Since in most cases the etiology of the infection was not established at the onset of therapy, a penicillin-type antibiotic was administered concomitantly to 18 patients. Of the seven patients given sisomicin alone, five were cured, and improvement was achieved in one. In one patient with pneumonia of unknown etiology sisomicin had no beneficial effect. Of the 18 patients given sisomicin together with benzyl penicillin or ampicillin, 12 were cured, one markedly improved, whereas failures were recorded in three patients. In two cases the clinical result was indeterminate. Treatment with sisomicin was generally well tolerated. Sisomicin appears to be a favorable alternative to gentamicin.ZusammenfassungSisomicin, eine neue Substanz in der Gruppe der Aminoglykosid-Antibiotika, ist strukturell mit dem Gentamicin-Komplex verwandt, besteht jedoch nur aus einer Komponente, die dem Gentamicin C1a ähnlich ist. Diese Studie wurde durchgeführt, um die antibakterielle Wirkung, die Pharmakokinetik, die klinische Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Sisomicin zu prüfen. Die Empfindlichkeitsprüfung verhältnismäßig vieler klinischer Isolate zeigte keine größeren Unterschiede zwischen der Aktivität von Sisomicin und der von Gentamicin. Die Tatsache, daß eine etwas größere Anzahl von Pseudomonas-Stämmen empfindlicher für Sisomicin als für Gentamicin waren bei Konzentrationen von weniger als 1 µg/ml, mag klinisch wichtig sein. Die Pharmakokinetik von Sisomicin ist ähnlich der der anderen Aminoglykoside und weist auf eine ausreichende Verteilung im Gewebe und am Ort der Infektion hin.Die Bewertung des therapeutischen Effekts wurde durch viele Faktoren erschwert. Die Patientenzahl war gering (25). Andererseits umfaßte die Studie eine Vielzahl von schweren Infektionen, u. a. 11 Fälle mit Septikämien. Da in den meisten Fällen die Ursache der Infektion zu Beginn der Behandlung nicht festgestellt werden konnte, wurde gleichzeitig ein Antibiotikum vom Penicillin-Typ in 18 Fällen verabreicht. Von 7 Patienten, die nur Sisomicin erhielten, wurden 5 geheilt und 1 Patient zeigte eine Besserung. Bei einem weiteren Patienten mit einer Pneumonie unbekannter Genese sprach Sisomicin nicht an. Von 18 Patienten, denen Sisomicin in Kombination mit Benzylpenicillin oder Ampicillin verabreicht wurde, trat bei 12 Patienten eine Heilung und bei 1 eine deutliche Besserung ein. In 3 Fällen war ein Versagen zu verzeichnen. In 2 Fällen konnte über das klinische Ergebnis keine Aussage gemacht werden. Im allgemeinen wurde die Behandlung mit Sisomicin gut vertragen. Sisomicin scheint eine empfehlenswerte Alternative zu Gentamicin zu sein.

Opsonizing antibodies against pneumococci detected by enhanced NBT reduction of phagocytizing granulocytes

SummarySpecific opsonizing antibodies against pneumococci were demonstrated in serum by measuring their effect on the nitroblue tetrazolium (NBT) reduction of normal human granulocytes. In comparison to normal serum, convalescent sera from patients with severe pneumococcal disease caused a significant enhancement in NBT reduction in the presence of homologous antigen. Enhanced NBT reduction was observed in 24 of the 26 sera tested and was further increased by complement. The reaction was mainly type-specific, although a few cross-reactions did occur. A dose-response effect was observed when sera were tested in two-fold dilutions. The enhancement in NBT reduction could be partially eliminated by the absorption of sera with homologous antigens. The appearance and subsequent increase in opsonizing antibodies was observed in consecutive samples from one patient. This method can be useful in the study of immunological responses to pneumococcal vaccine or disease, since it measures antibodies which are essential for immune defence.ZusammenfassungZur Bestimmung spezifischer opsonierender Antikörper gegen Pneumokokken im Serum wurde ihr Einfluß auf die Nitroblau-Tetrazolium (NBT)-Reduktion normaler menschlicher Granulozyten gemessen. Rekonvaleszentenseren von Patienten mit schweren Pneumokokkenerkrankungen führten zu einer im Vergleich zu normalem Serum signifikanten Erhöhung der NBT-Reduktion in Anwesenheit von homologem Antigen. Dieser Anstieg der NBT-Reduktion wurde in 24 von 26 untersuchten Seren beobachtet; er konnte durch Komplement weiter erhöht werden. Die Reaktion war weitgehend Typen-spezifisch, obwohl einige Kreuzreaktionen vorkamen. Bei Testung der Seren in zweifachen Verdünnungsstufen zeigte sich ein Dosis-Wirk-Effekt. Durch Absorption der Seren mit homologen Antigenen konnte die Verstärkung der NBT-Reduktion zum Teil aufgehoben werden. In aufeinanderfolgenden Serumproben von einem Patienten ließ sich das Auftreten und anschließend der Anstieg opsonierender Antikörper beobachten. Die Methode kann für die Überprüfung der Immunantwort auf Pneumokokkenvakzine und/oder-Erkrankung nutzbringend sein, da sie die für die Immunabwehr erforderlichen Antikörper erfaßt.Specific opsonizing antibodies against pneumococci were demonstrated in serum by measuring their effect on the nitroblue tetrazolium (NBT) reduction of normal human granulocytes. In comparison to normal serum, convalescent sera from patients with severe pneumococcal disease caused a significant enhancement in NBT reduction in the presence of homologous antigen. Enhanced NBT reduction was observed in 24 of the 26 sera tested and was further increased by complement. The reaction was mainly type-specific, although a few cross-reactions did occur. A dose-response effect was observed when sera were tested in two-fold dilutions. The enhancement in NBT reduction could be partially eliminated by the absorption of sera with homologous antigens. The appearance and subsequent increase in opsonizing antibodies was observed in consecutive samples from one patient. This method can be useful in the study of immunological responses to pneumococcal vaccine or disease, since it measures antibodies which are essential for immune defence. Zur Bestimmung spezifischer opsonierender Antikörper gegen Pneumokokken im Serum wurde ihr Einfluß auf die Nitroblau-Tetrazolium (NBT)-Reduktion normaler menschlicher Granulozyten gemessen. Rekonvaleszentenseren von Patienten mit schweren Pneumokokkenerkrankungen führten zu einer im Vergleich zu normalem Serum signifikanten Erhöhung der NBT-Reduktion in Anwesenheit von homologem Antigen. Dieser Anstieg der NBT-Reduktion wurde in 24 von 26 untersuchten Seren beobachtet; er konnte durch Komplement weiter erhöht werden. Die Reaktion war weitgehend Typen-spezifisch, obwohl einige Kreuzreaktionen vorkamen. Bei Testung der Seren in zweifachen Verdünnungsstufen zeigte sich ein Dosis-Wirk-Effekt. Durch Absorption der Seren mit homologen Antigenen konnte die Verstärkung der NBT-Reduktion zum Teil aufgehoben werden. In aufeinanderfolgenden Serumproben von einem Patienten ließ sich das Auftreten und anschließend der Anstieg opsonierender Antikörper beobachten. Die Methode kann für die Überprüfung der Immunantwort auf Pneumokokkenvakzine und/oder-Erkrankung nutzbringend sein, da sie die für die Immunabwehr erforderlichen Antikörper erfaßt.