Günther Gruber

Hypoxia-inducible factor 1 alpha in high-risk breast cancer: an independent prognostic parameter?

BackgroundHypoxia-inducible factor 1 alpha (hif-1α) furnishes tumor cells with the means of adapting to stress parameters like tumor hypoxia and promotes critical steps in tumor progression and aggressiveness. We investigated the role of hif-1α expression in patients with node-positive breast cancer.MethodsTumor samples from 77 patients were available for immunohistochemistry. The impact of hif-1α immunoreactivity on survival endpoints was determined by univariate and multivariate analyses, and correlations to clinicopathological characteristics were determined by cross-tabulations.Resultshif-1α was expressed in 56% (n = 43/77) of the patients. Its expression correlated with progesterone receptor negativity (P = 0.002). The Kaplan–Meier curves revealed significantly shorter distant metastasis-free survival (DMFS) (P = 0.04, log-rank) and disease-free survival (DFS) (P = 0.04, log-rank) in patients with increased hif-1α expression. The difference in overall survival (OS) did not attain statistical significance (5-year OS, 66% without hif-1α expression and 55% with hif-1α expression; P = 0.21). The multivariate analysis failed to reveal an independent prognostic value for hif-1α expression in the whole patient group. The only significant parameter for all endpoints was the T stage (T3/T4 versus T1/T2: DMFS, relative risk = 3.16, P = 0.01; DFS, relative risk = 2.57, P = 0.03; OS, relative risk = 3.03, P = 0.03). Restricting the univariate and multivariate analyses to T1/T2 tumors, hif-1α expression was a significant parameter for DFS and DMFS.Conclusionshif-1α is expressed in the majority of patients with node-positive breast cancer. It can serve as a prognostic marker for an unfavorable outcome in those with T1/T2 tumors and positive axillary lymph nodes.

Esthesioneuroblastoma: irradiation alone and surgery alone are not enough

PURPOSE To evaluate the long-term outcome of patients with esthesioneuroblastoma treated with neoadjuvant or definitive radiotherapy (RT). METHODS AND MATERIALS Between 1980 and 2001, 28 patients with histologically confirmed esthesioneuroblastoma underwent RT, with a median dose of 60 Gy (range 38-73). The median age was 58 years (range 16-85). According to the Kadish classification, 4 patients had Stage A, 8 Stage B, and 16 Stage C tumors. Radical resection was performed in 13 cases, in 9 before RT and in 4 after RT because of stable or progressive disease. The outcome analyses included the median age (58 years), Kadish stage, skull base penetration, intraorbital extension, resection status, and total dose (<or=60 vs. >60 Gy). RESULTS After a mean follow-up of 68 months, 54% of patients were free of tumor progression. The 5- and 10-year local progression-free survival rate was 81% and 51%, respectively, and the disease-free survival rate was 70% and 25%, respectively. Four of ten deaths (4/10) were intercurrent, resulting in a cause-specific survival of 77% and 69% at 5 and 10 years, respectively. Radical resection offered significantly better local progression-free survival and disease-free survival (p <0.02). Skull base penetration (p <0.04), intraorbital extension (p <0.04), and Kadish C stage (p <0.06) were important for impaired disease-free survival. CONCLUSION Despite doses up to 73 Gy, radical RT cannot replace radical resection, which classifies esthesioneuroblastoma as rather radioresistant. Because of its biology and the high rates of late recurrence, we recommend a radical strategy with resection, high-dose RT, and simultaneous chemotherapy. We are aware that some tumors qualify for palliative treatment only.

Prevalence and clinical impact of Met Y1253D-activating point mutation in radiotherapy-treated squamous cell cancer of the oropharynx

Aberrant signalling through the hepatocyte growth factor/scatter factor receptor Met has been implicated in various aspects of the development of human cancer including the promotion of tumour invasion, angiogenesis and metastasis. Moreover, experimental data indicate that activation of the Met receptor may be involved in cellular resistance towards antineoplastic treatments such as chemotherapy and ionizing radiation. We determined the prevalence and clinical impact of the Met-activating mutation Y1253D in patients with squamous cell cancer of the oropharynx treated by radical radiotherapy. To screen archival tissue for the presence of a low-abundance point mutation, we developed a sensitive screening method using real-time polymerase chain reaction along with peptide nucleic acid-based DNA clamping and melting curve analysis. By this approach, Met Y1253D was detected in tumours of 15 out of 138 patients (10.9%). Both univariate and multivariate survival analysis revealed Met Y1253D to be significantly associated with impaired local tumour control. Our results provide evidence that the Met-activating mutation Y1253D is present in a notable subset of patients with oropharyngeal cancer and indicate that it may interfere with radioresponsiveness of these tumours, supporting the notion of aberrant Met signalling as a potential target for radiosensitization.

Can the Addition of Regional Radiotherapy Counterbalance Important Risk Factors in Breast Cancer Patients with Extracapsular Invasion of Axillary Lymph- Node Metastases?

Purpose:To evaluate if locoregional radiotherapy (RT) versus local irradiation only can alter the pattern of failure in breast cancer patients with extranodal invasion.Patients and Methods:From 08/1988 to 06/1998, 81 patients with extranodal invasion were treated with adjuvant RT (median total dose: 50.4 Gy), 46/81 only locally, 35/81 locoregionally due to presumed adverse parameters. The mean number of resected (positive) lymph nodes was 17 (seven). 78 patients received adjuvant systemic treatment(s).Results:Patients treated with locoregional RT had significantly more often lymphatic vessel invasion (LVI; 63% vs. 28%; p = 0.003), T3/T4 tumors (43% vs. 17%; p = 0.014), and four or more positive lymph nodes (91% vs. 46%; p < 0.001) than patients irradiated only locally. Disease progression occurred in 24/81 patients (locoregional RT: 26% vs. local RT: 33%). The above risk factors were highly significant of worse outcome. Despite their overrepresentation in the locoregional RT group, no difference was found between both groups in regard to disease-free survival (DFS; p = 0.83) and overall survival (OS; p = 0.56), suggesting that regional RT was able to counterbalance the increased risk. There was even a trend toward a better 3-year DFS, 61% in locoregional RT and 37% in local RT, in the subgroup of patients with four or more positive lymph nodes. In a Cox regression model, higher T-stage, four or more positive lymph nodes, and LVI remained significant. For DFS and distant metastasis-free survival (DMFS), the absence of estrogen receptors and the omission of regional RT were also significant.Conclusion:Our data suggest that the addition of regional RT might be beneficial in selected subgroups of patients with extranodal invasion and other poor prognostic factors.Ziel:Evaluation einer Änderung des Rückfallmusters durch eine lokoregionäre Bestrahlung (RT) im Vergleich zur rein lokalen RT bei Patientinnen mit extranodalem Wachstum.Patienten und Methodik:Von 08/1988 bis 06/1998 wurden 81 nodal positive Patientinnen mit extranodalem Wachstum adjuvant bestrahlt (mediane Gesamtdosis: 50,4 Gy), 46 nur lokal, 35 zusätzlich regionär aufgrund von Risikokriterien. Die mittlere Anzahl resezierter (positiver) Lymphknoten betrug 17 (sieben). 78 Patientinnen erhielten adjuvante systemische Therapie(n).Ergebnisse:Lokoregionär therapierte Patientinnen hatten signifikant häufiger Lymphgefäßeinbrüche (LVI; 63% vs. 28%; p = 0,003), T3/T4-Tumoren (43% vs. 17%; p = 0,014) und vier oder mehr positive Lymphknoten (91% vs. 46%; p < 0,001) als nur lokal Bestrahlte (Tabelle 1). Eine Krankheitsprogression trat in 24/81 Fällen auf (bei lokoregionärer RT: 26%; bei lokaler RT: 33%; Tabelle 2). Die genannten Risikofaktoren spiegelten ein hoch signifikant schlechteres Überleben wider (Tabelle 3). Trotz deren Überrepräsentation in der lokoregionären Bestrahlungsgruppe konnte kein Unterschied zu nur lokal behandelten Patientinnen gefunden werden (krankheitsfreies Überleben [DFS]: p = 0,83; Gesamtüberleben [OS]: p = 0,56; Abbildungen 1 und 2). Dies legt die Vermutung nahe, dass die zusätzliche regionäre Bestrahlung diese Risiken auszugleichen vermag. In der Untergruppe mit vier oder mehr positiven Lymphknoten betrug das 3-Jahres-DFS sogar 61% in der lokoregionären Gruppe versus 37% in der Gruppe mit lokaler RT (Abbildung 3). Multivariat blieben T3/T4-Tumoren, vier oder mehr positive Lymphknoten und LVI signifikant, für das DFS und fernmetastasenfreie Überleben (DMFS) zusätzlich fehlende Östrogenrezeptoren und die Abwesenheit der regionären Bestrahlung (Tabelle 4).Schlussfolgerung:Im Vergleich zur nur lokalen RT scheint eine zusätzliche regionäre RT bedeutende Risikofaktoren bei Patientinnen mit extranodalem Wachstum auszugleichen.

Sites of failure in breast cancer patients with extracapsular invasion of axillary lymph node metastases. No need for axillary irradiation

Background and Purpose:Extracapsular spread (ECS) is frequent, but the specific sites of relapse are seldom given in the literature. In this study it was evaluated, if ECS might be an indicator for axillary irradiation.Patients and Methods:After a retrospective review of pathology reports, the information about ECS was available in 254 lymph node-positive patients: ECS was absent in 34% (ECS-negative; n = 87) and present in 66% (ECS-positive; n = 167). All patients were irradiated locally, 78 patients got periclavicular and 74 axillary irradiation (median total dose: 50.4 Gy). 240/254 patients (94.5%) received systemic treatment/s. Mean follow-up was 46 months.Results:The regional relapse rate was 4.6% without ECS versus 9.6% with ECS. The 5-year axillary relapse-free survival was 100% in ECS-negative and 90% in ECS-positive patients (p = 0.01), whereas corresponding values for periclavicular relapse-free survival (with ECS: 91% ± 4%; without ECS: 94% ± 3%; p = 0.77) and local relapse-free survival (with ECS: 86% ± 4%; without ECS: 91% ± 3%; p = 0.69) were not significantly different. χ2-tests revealed a high correlation of ECS with T-stage, number of positive lymph nodes and progesterone receptor status, comparisons with estrogen receptor, grade, or age were not significant. In multivariate analysis number of positive lymph nodes was solely significant for regional failure. Dividing the patients into those with one to three and those with four or more positive lymph nodes, ECS lost its significance for axillary failure.Conclusion:ECS was accompanied by an enhanced axillary failure rate in univariate analysis, which was no longer true after adjusting for the number of positive lymph nodes.Hintergrund und Ziel:Extrakapsuläres Tumorwachstum (ECS) befallener axillärer Lymphknoten ist häufig und wird als Parameter einer erhöhten lokoregionären Rezidivrate angesehen. In der Literatur sind erstaunlich wenig Informationen bezüglich spezifischer Lokalisationen eventueller Rezidive erhältlich. In dieser Studie sollte das ECS als eventuelle Indikator für eine Bestrahlung der Axilla evaluiert werden.Patienten und Methodik:Es wurden nur jene 254 nodal positiven Patientinnen ausgewertet, bei denen gemäß histologischem Bericht zum Vorliegen oder Fehlen von ECS klar Stellung genommen wurde: In 66% (ECS-positiv; n = 167) wurde ECS beschrieben, und in 34% fehlte es (ECS-negativ; n = 87). Alle Patientinnen wurden lokal bestrahlt, 78 davon auch periklavikulär und 74 axillär (mediane Gesamtdosis: je 50,4 Gy). 240/254 Patientinnen (94,5%) erhielten Systemtherapie/n. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 46 Monate.Ergebnisse:Die regionäre Rezidivrate betrug 4,6% ohne ECS versus 9,6% mit ECS. Das axilläre rezidivfreie 5-Jahres-Überleben war 100% bei ECS-negativen und 90% bei ECS-positiven Patientinnen (p = 0,01). Die korrespondierenden Werte für das periklavikuläre rezidivfreie Überleben (mit ECS: 91% ± 4%; ohne ECS: 94% ± 3%; p = 0,77) und das lokalrezidivfreie Überleben (mit ECS: 86% ± 4%; ohne ECS: 91% ± 3%; p = 0,69) waren nicht signifikant unterschiedlich. ECS (ja/nein) korrelierte signifikant mit dem T-Stadium, der Anzahl positiver Lymphknoten und dem Progesteronrezeptorstatus, dagegen nicht mit dem Östrogenrezeptor, dem Tumorgrad oder dem Alter. Multivariat war die Anzahl positiver Lymphknoten der einzige signifikante Parameter für das regionale Tumorrezidiv. Nach der Stratifikation der Patientinnen in solche mit ein bis drei und solche mit vier oder mehr positiven Lymphknoten ließ sich keine Signifikanz von ECS für die axilläre Rezidivhäufigkeit mehr finden.Schlussfolgerung:In der univariaten Analyse war das Vorliegen von ECS mit einer erhöhten axillären Rezidivhäufigkeit vergesellschaftet. Dies konnte nach Aufteilung in ein bis drei und vier oder mehr positive Lymphknoten nicht mehr beobachtet werden.

Sites of Failure in Breast Cancer Patients with Extracapsular Invasion of Axillary Lymph Node Metastases

Background and Purpose:Extracapsular spread (ECS) is frequent, but the specific sites of relapse are seldom given in the literature. In this study it was evaluated, if ECS might be an indicator for axillary irradiation.Patients and Methods:After a retrospective review of pathology reports, the information about ECS was available in 254 lymph node-positive patients: ECS was absent in 34% (ECS-negative; n = 87) and present in 66% (ECS-positive; n = 167). All patients were irradiated locally, 78 patients got periclavicular and 74 axillary irradiation (median total dose: 50.4 Gy). 240/254 patients (94.5%) received systemic treatment/s. Mean follow-up was 46 months.Results:The regional relapse rate was 4.6% without ECS versus 9.6% with ECS. The 5-year axillary relapse-free survival was 100% in ECS-negative and 90% in ECS-positive patients (p = 0.01), whereas corresponding values for periclavicular relapse-free survival (with ECS: 91% ± 4%; without ECS: 94% ± 3%; p = 0.77) and local relapse-free survival (with ECS: 86% ± 4%; without ECS: 91% ± 3%; p = 0.69) were not significantly different. χ2-tests revealed a high correlation of ECS with T-stage, number of positive lymph nodes and progesterone receptor status, comparisons with estrogen receptor, grade, or age were not significant. In multivariate analysis number of positive lymph nodes was solely significant for regional failure. Dividing the patients into those with one to three and those with four or more positive lymph nodes, ECS lost its significance for axillary failure.Conclusion:ECS was accompanied by an enhanced axillary failure rate in univariate analysis, which was no longer true after adjusting for the number of positive lymph nodes.Hintergrund und Ziel:Extrakapsuläres Tumorwachstum (ECS) befallener axillärer Lymphknoten ist häufig und wird als Parameter einer erhöhten lokoregionären Rezidivrate angesehen. In der Literatur sind erstaunlich wenig Informationen bezüglich spezifischer Lokalisationen eventueller Rezidive erhältlich. In dieser Studie sollte das ECS als eventuelle Indikator für eine Bestrahlung der Axilla evaluiert werden.Patienten und Methodik:Es wurden nur jene 254 nodal positiven Patientinnen ausgewertet, bei denen gemäß histologischem Bericht zum Vorliegen oder Fehlen von ECS klar Stellung genommen wurde: In 66% (ECS-positiv; n = 167) wurde ECS beschrieben, und in 34% fehlte es (ECS-negativ; n = 87). Alle Patientinnen wurden lokal bestrahlt, 78 davon auch periklavikulär und 74 axillär (mediane Gesamtdosis: je 50,4 Gy). 240/254 Patientinnen (94,5%) erhielten Systemtherapie/n. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 46 Monate.Ergebnisse:Die regionäre Rezidivrate betrug 4,6% ohne ECS versus 9,6% mit ECS. Das axilläre rezidivfreie 5-Jahres-Überleben war 100% bei ECS-negativen und 90% bei ECS-positiven Patientinnen (p = 0,01). Die korrespondierenden Werte für das periklavikuläre rezidivfreie Überleben (mit ECS: 91% ± 4%; ohne ECS: 94% ± 3%; p = 0,77) und das lokalrezidivfreie Überleben (mit ECS: 86% ± 4%; ohne ECS: 91% ± 3%; p = 0,69) waren nicht signifikant unterschiedlich. ECS (ja/nein) korrelierte signifikant mit dem T-Stadium, der Anzahl positiver Lymphknoten und dem Progesteronrezeptorstatus, dagegen nicht mit dem Östrogenrezeptor, dem Tumorgrad oder dem Alter. Multivariat war die Anzahl positiver Lymphknoten der einzige signifikante Parameter für das regionale Tumorrezidiv. Nach der Stratifikation der Patientinnen in solche mit ein bis drei und solche mit vier oder mehr positiven Lymphknoten ließ sich keine Signifikanz von ECS für die axilläre Rezidivhäufigkeit mehr finden.Schlussfolgerung:In der univariaten Analyse war das Vorliegen von ECS mit einer erhöhten axillären Rezidivhäufigkeit vergesellschaftet. Dies konnte nach Aufteilung in ein bis drei und vier oder mehr positive Lymphknoten nicht mehr beobachtet werden.

Gonadenbelastung bei lymphabflußbestrahlung operierter seminome

HintergrundDieser Beitrag soll die Problematik bezüglich Gonadenbelastung bei der Lymphabflußbestrahlung operierter Seminome, eigene Ergebnisse von Schutzmaßnahmen sowie mögliche Konsequenzen für Therapie und Patientenberatung aufzeigen.Patienten und MethodeSeit November 1993 wurde im Rahmen der “Hockey-stick”-Bestrahlung bei 43 Patienten im Stadium I/II nach Royal Marsden die Gonadendosis mit Hilfe zweier Ionisationskammern in insgesamt 80 Messungen bestimmt, bei sechs Patienten im Direktvergleich mit und ohne Schutz. Die Bestrahlung erfolgte anterior-posterior/posterior-anterior (ap/pa) an einem 6-MV-Linearbeschleuniger bis zu einer Gesamtdosis von 34,2 (n = 13), später 30,6 Gy (n = 30). Eine Abschirmung, anfänglich selbst kreiert (n = 6), später in Form einer industriell gefertigten Hodenkapsel von ap, wurde 33mal verwendet. Zehn Patienten mit abgeschlossenem Kinderwunsch erhielten keinen Gonadenschutz. Bei sechs konnte ein Direktvergleich mit und ohne Schutz vorgenommen werden. Mit der Anfertigung eines Spermiogramms kurz vor Radiotherapiebeginn erklärten sich 25 Patienten einverstanden.ErgebnisseBei 56% der untersuchten Patienten ließ sich eine Oligooder Azoospermie vor Radiotherapiebeginn feststellen. Die mittlere Gonadendosis betrug bei Patienten ohne Hodenschutz (n-Patienten = 10, m-Messungen = 15) rund 2,4% der Referenzdosis (RD) (4,8 cGy), bei Patienten mit dem Eigenbau (n = 6, m = 7) 1,8% RD (3,2 cGy) und zusätzlich angelegter Hodenkapsel (n = 33, m = 58) lediglich 1,0% RD (1,8 cGy) pro Fraktion. Die korrespondierenden Medianwerte betrugen 2,1% (SD 1,07), 1,7% (SD 0,28) und 1,0% (SD 0,41) RD. Aufgrund des Direktvergleichs bei sechs Patienten läßt sich im Normalfall eine Reduktion auf rund die Hälfte erwarten. Individuelle Dosisschwankungen von 11,6% im Mittel (median 10%) müssen dabei berücksichtigt werden.SchlußfolgerungSchutzmaßnahmen stellen neben einer Abstandserhöhung eine ausgezeichnete Möglichkeit dar, die Gonadenbelastung bei Seminompatienten auf rund 1% der applizierten Dosis zu reduzieren und bestehendem Kinderwunsch mit der Aufrechterhaltung der Fertilität bestmöglich Rechnung zu tragen. Insbesondere bei Patienten mit vorgeschädigter Spermatogenese ist die Anlage einer Hodenkapsel indiziert. Eventuelle Dosisabweichungen veranlassen uns, die Gonadenbelastung in der Regel dreimal während der Therapie direkt zu messen.AbstractBackgroundThis article should demonstrate the problems concerning gonadal dose in seminoma patients, the impact of shielding and possible consequences for therapy and advising of patients with desire to have children.Patients and Method:Since November 1993 gonadal doses of 43 patients (Stage I/II, Royal Marsden) have been determined in 80 measurements with 2 ionization chambers on the ipsiand contralateral side of the remaining testicle. The patients were all treated with ap/pa “hockey-stick”-shaped fields on a 6 MV linear accelerator. With single doses of 1.8 Gy in midplane, total doses of 34.2 Gy were applied in 13, and 30.6 Gy in 30 men. Protection was used in 33 patients, 6 times with conventional shielding, later plus an additional clam-shell from ap. The results of 22 measurements on 6 men with and without protection are of special interest. In 25 patients a sperm analysis before radiotherapy was conducted.ResultsBefore the beginning of radiotherapy (RT) 56% of available patients have shown an impaired spermatogenesis. The mean gonadal doses were 2.4% of midplane dose-MD (4.8 cGy), 1.8% MD (3.2 cGy) and 1% MD (1.8 cGy) per fraction for patients without (n-patients = 10, m-measurements = 15), with conventional (n = 6, m = 7), and additional clam-shell shielding (n = 33, m = 58). The corresponding median values were 2.1% (SD 1.07), 1,7% (SD 0.28) and 1% (SD 0.41) of midplane dose (Table 1, Figure 1). According to direct comparisons, a dose reduction of about half can be expected in most cases (Figure 2). Mean dose fluctuations of 11.6% (median 10%) have to be taken into account.ConclusionEffective shielding can diminish gonadal dose in seminoma patients to about 1 % of midplane and gives a good possibility of taking the maintenance of fertility and the desire to have children into account (Table 2). The application should be considered especially for patients with impaired spermatogenesis before RT. Eventual fluctuations induced us to determine the gonadal dose 3 times per patient in direct measurements (Table 3).