H. P. Wolff

The Effect of Tyramine, Noradrenaline, and Angiotensin on the Blood Pressure in Hypertensive Patients with Aldosteronism and Low Plasma Renin*

Abstract The reactivity to the pressor action of tyramine, noradrenaline, and angiotensin was determined in 9 patients with hypertension, aldosteronism and low plasma renin concentration (4 patients with solitary adrenal adenomas, 3 patients with nodular adrenal hyperplasia, 2 patients with unknown adrenal status). In 7 patients tests were repeated following unilateral or subtotal adrenalectomy respectively. For comparison, 5 patients with phaeochromocytoma, 10 patients with benign essential hypertension, and 12 normotensive control subjects were studied. — In the hypertensive patients with aldosteronism and low plasma renin, responsiveness to tyramine was significantly reduced. In contrast, pressor response to noradrenaline was in the normal range, and sensitivity to angiotensin was increased. Following adrenal surgery, sensitivity to tyramine increased in all cases but one, sensitivity to noradrenaline did not change significantly, and responsiveness to angiotensin decreased in all cases but one. — It is discussed that the reduced pressor effect of tyramine in the hypertensive patients with aldosteronism is due to a disturbance of adrenergic function which may be of importance for the diminished production of renin in these forms of hypertension.

Hochdruck und Aldosteronismus bei solitären Adenomen und bei nodulärer Hyperplasie der Nebennierenrinde

Zusammenfassung1. Es wird über 10 Patienten mit Hypertonie und vermehrter Aldosteronbildung berichtet, bei denen unter dem Verdacht eines hypobzw. normokaliämischen primären Aldosteronismus eine chirurgische Exploration der Nebennieren vorgenommen wurde. Bei der Operation fanden sich nur in 5 Fällen (4 Frauen, 1 Mann) solitäre bzw. maximal 2 Nebennierenrindenadenome, bei den übrigen Patienten (4 Männer, 1 Frau) wurde eine noduläre Nebennierenrindenhyperplasie festgestellt.2. Für die differentialdiagnostische Entscheidung, ob der Aldosteronismus durch ein solitäres Adenom oder durch eine noduläre Hyperplasie der Nebennierenrinden verursacht wurde, erwies sich die Bestimmung der Plasmareninkonzentration als ungeeignet. Sowohl bei den 5 Patienten mit klassischem primärem Aldosteronismus als auch bei 4 Patienten mit nodulärer Nebennierenrindenhyperplasie wurden wechselnd erniedrigte und im Normbereich liegende Plasmareninwerte gefunden. Nur bei einem Patienten mit knotiger Umwandlung der Nebennierenrinde waren die Reninwerte konstant normal.3. Die Patienten mit echtem primärem Aldosteronismus bei solitären bzw. maximal 2 Nebennierenrindenadenomen wiesen ausnahmslos das typische klinische Bild des Conn-Syndroms mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie bei ausgeprägter Hypokaliämie und erhöhtem Blutvolumen auf. Bei 4 Patienten mit nodulärer Nebennierenrindenhyperplasie war die Hypertonie wesentlich schwerer als bei den Fällen mit solitären Adenomen. Eine ausgeprägte Hypokaliämie bestand lediglich in einem Fall; bei den übrigen Patienten war das Serumkalium nur leicht erniedrigt oder normal. — Nach diesen Befunden scheint insbesondere das Vorliegen einerschweren Hypertonie beinormalem oder nurleicht erniedrigtem Serumkalium und fehlender Erhöhung des Blutvolumens ein solitäres Adenom der Nebennierenrinde als Ursache eines Hochdrucks mit Aldosteronismus unwahrscheinlich zu machen.4. Mindestens bei 3 der Patienten mit nodulärer Nebennierenrindenhyperplasie, die eine schwere Hypertonie bei normalem oder nur leicht erniedrigtem Serumkalium aufwiesen, kann der Aldosteronismus nicht als Hochdruckursache angesehen werden; dieser dürfte sich vielmehr erst sekundär im Verlauf einer wahrscheinlich essentiellen Hypertonie entwickelt haben.Summary1. 10 patients with hypertension and increased aldosterone production are described, who underwent adrenal surgery because hypo- or normokalemic primary aldosteronism was suspected. At operation, only in 5 cases (4 females, 1 male) solitary or maximally 2 adrenal adenomas were found, in the other patients (4 males, 1 female) nodular adrenal hyperplasia was detected.2. In deciding, whether or not aldosteronism was caused by a solitary adenoma or by nodular adrenal hyperplasia, determination of plasma renin concentration did not prove to be useful. In the 5 patients with classic primary aldosteronism as well as in 4 patients with nodular adrenal hyperplasia plasma renin concentrations ranging between suppressed and normal values were observed. Only in 1 patient with nodular adrenal hyperplasia plasma renin values were consistently normal.3. The patients with classic primary aldosteronism due to solitary or maximally 2 adrenal adenomas showed the typical clinical symptoms of Conns syndrome, i.e. slight to moderate hypertension, pronounced hypokalemia and increased blood volume. In 4 patients with nodular adrenal hyperplasia hypertension was much more severe than in the cases with solitary adenomas. Marked hypokalemia was observed only in 1 case; in the others serum potassium was either just slightly decreased or normal. — These findings suggest that aldosteronism is unlikely to be caused by a solitary adrenal adenoma when the combination of severe hypertension with normal or just slightly decreased serum potassium and lacking hypervolemia is encountered.4. At least in 3 of the patients with nodular adrenal hyperplasia who exhibited severe hypertension together with normal or just slightly decreased serum potassium values, aldosteronism cannot be considered the cause of high blood pressure. It seems likely that aldosteronism in these cases was not primary but secondary, originating from advanced essential hypertension.

Sekretion, Plasmakonzentration, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung von Aldosteron bei Gesunden und Kranken

Zusammenfassung1. Bei 15 gesunden Versuchspersonen und bei 85 Patienten mit chronischen Herz-, Leber- und Nierenkrankheiten mit oder ohne Ödem, Nierenarterienstenose, essentieller Hypertonie, idiopathischem Ödem oder Hypovolämie infolge chronischen Erbrechens, Laxantienabusus oder Diureticamißbrauch wurde die Sekretionsrate (SR), die Plasmaclearancerate (PCR) und die mittlere Plasmakonzentration (mPC) von Aldosteron bestimmt. Bei weiteren 78 Patienten wurde nur die Sekretionsrate untersucht. Bei 3 Gesunden und 10 Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen, Lebercirrhose, Herzinsuffizienz und essentieller Hypertonie wurden zusätzlich der hepatische Plasmafluß, die hepatische Extraktion, die hepatische Clearance, die renale Extraktion, die renale metabolische und die renale exkretorische Clearance von Aldosteron, die Inulin-Clearance sowie die Clearance und renale Extraktion von PAH gemessen.2. SR war stets bei primärem Aldosteronismus und bei Hypovolämie, häufig bei Nierenarterienstenose und in den Terminalstadien chronischer Nephropathien erhöht. Bei dekompensierter Lebercirrhose und bei nephrotischen Syndromen war SR öfter und stärker vermehrt als bei kardialer Stauungsinsuffizienz. PCR war meist bei fortgeschrittenen chronischen Nephropathien mit und ohne nephrotischem Syndrom, häufig bei fortgeschrittener Nephrosklerose und bei ca. ein Drittel der untersuchten Nierenarterienstenosen erhöht. Bei Lebercirrhose, kardialer Stauungsinsuffizienz und bei Hypovolämie war PCR fast stets, bei Nierenarterienstenose in ca. ein Drittel der Fälle erniedrigt.3. mPC war trotz erhöhter SR normal, wenn PCR proportional vermehrt war. mPC war erhöhta)bei normaler SR und gleichzeitig herabgesetzter PCR meist bei Zuständen mit eingeschränkter Leberfunktion,b)bei erhöhter SR und normaler PCR, besonders bei primärem Aldosteronismus oder renaler Ischämie,c)bei Erhöhung von SR und gleichzeitiger Erniedrigung von PCR, vorwiegend bei Herz- und Leberkranken mit progressiver Ödem- und/oder Ascitesbildung undd)bei im Verhältnis stärkerer Erhöhung von SR als von PCR, wie bei vielen Patienten mit fortgeschrittenen Nierenerkrankungen. mPC war niedrig oder subnormal, wenn SR erniedrigt und PCR gleichzeitig erhöht war, besonders bei chronischen Nierenerkrankungen.4. Unter normalen Bedingungen betrug die hepatische Extraktion (HE) 95–98%, die renale (RE) 14 bis 27% des arteriellen Aldosterons. Die von der biliären Aldosteronextraktion und der Bildung von Tetrahydro-und anderen Aldosteronderivaten abhängige hepatische Clearance (HCR) betrug ca. 85% von PCR und ca. 90% der hepatorenalen Clearance (HRCR) von Aldosteron. Bei allen untersuchten Krankheitszuständen bestand eine enge Korrelation zwischen der hepatischen Clearance (HCR), dem hepatischen Plasmafluß (HPF) und der hepatischen Aldosteronextraktion (HE). HPF, HE und HCR waren bei Leberfunktions-störungen erniedrigt. Eine mathematische Analyse der Befunde erlaubte den Schluß, daß die untere Grenze des Leberplasmastromes, unterhalb welcher keine hepatische Aldosteronclearance mehr stattfindet, bei ca. 500 ml/min liegt. Die renale Clearance (RCR) setzt sich aus einem exkretorischen (RECR) und einem metabolischen (RMCR) Anteil zusammen, der die Bildung von Aldosteron-18-Glucuronid und anderen Metaboliten in der Niere widerspiegelt. RCR betrug ca. 10% von HRCR, Änderungen von RCR drückten sich in der Größe von HRCR oder PCR im allgemeinen wenig oder gar nicht aus. Unter den gewählten Untersuchungsbedingungen war RCR von der renalen Aldosteronexkretion abhängig, zeigte jedoch keine Korrelation zum Nierenplasmastrom. Unter normalen Bedingungen betrug RMCR 96–98%, RECR ca. 2–4% von RCR.5. Als Ursache der vermehrten PCR chronisch Nierenkranker fand sich eine Vergrößerung des Verteilungsraumes von Aldosteron, zuweilen begleitet von einer Beschleunigung des Aldosteron-Umsatzes, der sich in einer verkürzten biologischen Halbwertszeit (t/2) ausdrückte. Dagegen war bei Lebererkrankungen mit verminderter PCR der Verteilungsraum meist verkleinert undt/2 durch Abnahme von HCR verlängert.SummaryIn 15 healthy subjects and in 85 patients with congestive heart failure, nephrotic syndrome, hepatic cirrhosis, renal artery stenosis, essential hypertension, chronic glomerulonephritis, idiopathic oedema or hypovolaemia due to chronic vomiting and/or abuse of purgatives or diuretics the secretion rate (SR) and the plasma clearance rate (PCR) of aldosterone were estimated, and the mean plasma concentration of the hormone (mPC) was calculated from these two parameters. In three healthy subjects and in 10 patients with congestive heart failure, hepatic cirrhosis, chronic glomerulonephritis or essential hypertension the hepatic and the renal plasma flow (HPF and RPF), the hepatic and renal extraction rate (HE and RE), and the hepatic (HCR), renal metabolic (RMCR) and renal rexcetory (RECR) clearance rate of aldosterone were estimated.SR was elevated in all patients with primary aldosteronism, hypovoleamia and in most patients with renal artery stenosis or in the terminal stages of chronic renal disease. Hypersecretion in congestive heart failure differed from that found in hepatic cirrhosis and nephrotic syndromes in its lesser frequency and magnitude.An increased PCR was found in most cases of severe chronic renal disease with and without nephrotic syndrome and in some cases of renovascular hypertension. In hepatic cirrhosis, congestive heart failure and in states with marked hypovolaemia as well as in some cases of renal artery stenosis PCR was diminished. Increase in PCR was found to result from increases in the distribution volumes of aldosterone, frequently accompanied by enhanced aldosterone metabolism, as demonstrated by a shortened biological half-life (t/2) of the hormone. The decreased PCR as found in states of hepatic dysfunction was attributed to a reduced volume (V1) of the “inner pool” and a prolongation oft/2.Increased mPC was found to result from either decreased PCR in the presence of normal SR, mainly in patients with impaired liver function,or increased SR in the presence of normal PCR, as in patients with primary aldosteronism or renal ischemia,or increased SR in the presence of decreased PCR, especially in patients with progressive oedema and/or ascites of hepatic or cardiac origin,or from both increased SR and PCR, if the increase of SR was relatively higher than that of PCR, as in many patients with advanced primary or secondary renal disease.Low or subnormal mPC resulted from low or normal SR and high PCR.Under normal conditions the hepatic extraction (HE) varied between 95 and 98% and the renal extraction (RE) between 14 and 27% of the arterial aldosterone. The hepatic clearance (HCR) reflecting the biochemical transformation and the biliary exrtaction of aldosterone was responsible for approximately 85% of PCR and approximately 90% of the hepato-renal clearance rate. (HRCR=HCR+RCR). In chronic liver disease, cardiac failure with congestion of the liver and in hypovolaemia of various origin HPF, HE and HCR were diminished.The experimental data allowed a mathematical description of the relation between HPF and the hepatic aldosterone clearance, according to which the removal of plasma aldosterone by the liver subsides below a minimal plasma flow of about 500 ml/min. The renal clearance rate (RCR) consists of an excretory fraction (RECR), accounting for 2–4%, and a metabolic fraction (RMCR), accounting for 96–98%, the latter reflecting the biochemical transformation of aldosterone in the kidneys. RCR accounted for approximately 10% of HRCR. With the data available a dependence of the renal aldosterone clearance from the renal plasma flow could not be clearly established.

Indications for the existence of alternative pathways of steroid synthesis via 21-hydroxypregnenolone in the rat adrenal cortex

After incubation of rat adrenals with [3H]-acetate, specific radioactivity of cholesterol, pregnenolone and progesterone was lower than that of 11-desoxycorticosterone and corticosterone. ACTH decreased radioactivity incorporation into and specific radioactivity of cholesterol, while it increased incorporation into 11-desoxycorticosterone and corticosterone; specific radioactivity of 11-desoxycorticosterone increased, that of corticosterone remained constant. Specific radioactivity of 21-hydroxypregnenolone also decreased under the influence of ACTH, but it was higher than that of 11-desoxycorticosterone and corticosterone under all conditions. Thus, [3H]-21-hydroxypregnenolone qualified as precursor of [3H]-11-desoxycorticosterone and [3H]-corticosterone. Specific radioactivity of cholesterol from mitochondria was in the same order of magnitude as that of cholesterol from the remaining tissue fraction. When the step “desmosterol—cholesterol” was inhibited by Triparanol®, radioactivity incorporation into cholesterol was blocked almost completely. However, specific radioactivity of 21-hydroxypregnenolone remained unchanged, and that of 11-desoxycorticosterone and corticosterone decreased only slightly. Even if only a small, but highly labelled cholesterol pool were assumed to serve as steroid precursor, it appears most unlikely from these data that [3H]-21-hydroxypregnenolone,-11-desoxycorticosterone and -corticosterone derived from [3H]-cholesterol, -pregnenolone and -progesterone. From present results and data in the literature we suggested that the synthesis sequence “acetate—21-hydroxydesmosterol—21-hydroxypregnenolone—11-desoxycort might explain discrepant specific radioactivity results, but would contribute only little to the mass of corticosteroids. From the decrease in 21-hydroxypregnenolone specific radioactivity under the influence of ACTH we suggested that the sequence “cholesterol—pregnenolone—21-hydroxypregnenolone—11-desoxycorticosterone—corticosterone”, which would be of quantitative importance, might become operative during synthesis stimulation.

Tagesprofile von Plasmaaldosteron,-Cortisol, -Renin, -Angiotensinogen und -Angiotensinasen bei Normalpersonen

SummaryPlasma cortisol and renin were estimated in 1 h intervals, plasma aldosterone, angiotensinogen and angiotensinases in 3 h intervals over periods of 24 h in six normal volunteers (age 20–26) under control conditions and subsequently under suppression of ACTH released by dexamethasone.Highest cortisol levels were found around 7 a.m., minimum levels between 9 p.m. and 1 a.m. Dexamethasone reduced cortisol to constantly low concentrations.Aldosterone was highest around 4 a.m. under control conditions and under dexamethasone, and showed lowest concentrations between 4 and 10 p.m. There were no significant differences between mean aldosterone concentrations at corresponding time points of the control and the dexamethasone period.Similar to aldosterone, renin showed peak values around 4 a.m. All mean values at corresponding time points between 7 a.m. and 11 p.m. and the 24 hour mean values of each subject were significantly increased under the influence of dexamethasone.No evidence could be achieved for the existence of circadian rhythms of angiotensinogen and angiotensinases. Dexamethasone did not cause significant changes of these parameters.The data suggest that circadian rhythms of aldosterone and renin are similar to each other but not exactly synchronized to that of cortisol. When ACTH release is inhibited by dexamethasone renin increases to maintain normal aldosterone levels. Angiotensinogen and angiotensinases, parameters which may influence the active concentration of angiotensin II, do not seem to be involved in the regulation of aldosterone.ZusammenfassungAn 6 normalen männlichen Freiwilligen im Alter von 20–26 Jahren wurden Plasmacortisol und -renin stündlich, Plasmaaldosteron, -angiotensinogen und -angiotensinasen alle 3 Std über jeweils 24 Std unter Kontrollbedingungen und anschließend unter Suppression der ACTH-Freisetzung durch Dexamethason gemessen.Die höchsten Cortisolspiegel fanden sich gegen 7 Uhr, die niedrigsten zwischen 21 und 1 Uhr. Die Gabe von Dexamethason führte zu konstant niedrigen Cortisolkonzentrationen.Aldosteron war unter Kontrollbedingungen und unter Dexamethason gegen 4 Uhr am höchsten und zeigte niedrigste Werte zwischen 16 und 22 Uhr. Zwischen den mittleren Aldosteronkonzentrationen entsprechender Zeitpunkte der Kontroll- und der Dexamethasonperiode bestanden keine signifikanten Unterschiede.Ähnlich dem Aldosteron zeigte das Plasmarenin Maximalwerte gegen 4 Uhr. Alle Mittelwerte entsprechender Zeitpunkte zwischen 7 und 23 Uhr und die jeweiligen 24 Std-Mittelwerte jedes einzelnen Probanden waren unter dem Einfluß von Dexamethason signifikant erhöht.Für die Existenz circadianer Rhythmen des Angiotensinogens und der Angiotensinasen konnte kein Anhalt gewonnen werden. Dexamethason bewirkte keine signifikanten Veränderungen dieser Parameter.Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß die circadianen Rhythmen von Aldosteron und Renin miteinander vergleichbar, jedoch nicht exakt mit dem des Cortisols synchronisiert sind. Unter der Hemmung der ACTH-Freisetzung durch Dexamethason steigt die Reninaktivität an, der Aldosteronspiegel bleibt unverändert. Angiotensinogen und die Angiotensinasen, Parameter, die die aktive Konzentration des Angiotensin II beeinflussen können, scheinen an der Regulation des Aldosterons nicht beteiligt zu sein.Plasma cortisol and renin were estimated in 1 h intervals, plasma aldosterone, angiotensinogen and angiotensinases in 3 h intervals over periods of 24 h in six normal volunteers (age 20-26) under control conditions and subsequently under suppression of ACTH release by dexamethasone. Highest cortisol levels were found around 7 a.m., minimum levels between 9 p.m. and 1 a.m. Dexamethasone reduced cortisol to constantly low concentrations. Aldosterone was highest around 4 a.m. under control conditions and under dexamethasone, and showed lowest concentrations between 4 and 10 p.m. There were no significant differences between mean aldosterone concentrations at corresponding time points of the control and the dexamethasone period. Similar to aldosterone, renen showed peak values around 4 a.m. All mean values at corresponding time points between 7 a.m. and 11 p.m. and the 24 hour mean values of each subject were significantly increased under the influence of dexamethasone. No evidence could be achieved for the existence of circadian rhythms of angiotensinogen and angiotensinases. Dexamethasone did not cause significant changes of these parameters.

Renales Kallikrein-Kinin-System und Blutdruckregulation

Kallikrein excreted with the urine appears to be formed in the kidney. The kallikrein-kinin system in the kidney is localized in the distal nephron from the juxtaglomerular apparatus to the collecting duct. It has been shown that intrarenal infusion of kinins produces an increase in renal blood flow as well as diuresis and natriuresis. Part of the effect of kinins appears to be mediated by the release of prostaglandins. However, the precise role of the renal kallikrein-kinin system in sodium and volume homeostasis and in blood pressure regulation still remains to be determined. Mineralocorticoids as well as the diuretics furosemide, bumetanide and bendroflumethiazide increase, spironolactone decreases kallikrein excretion. Urinary kallikrein has been shown to increase acid-as well as cryoactivation of prorenin in vitro. It is unclear as yet, however, whether the renal kallikrein-kinin system takes part in converting inactive prorenin into active renin in vivo. There are reports on subnormal, normal as well as increased kallikrein excretion in spontaneously hypertensive rats. In rats susceptible to the hypertensive effect of salt a substantially decreased excretion of kallikrein has been observed. Kallikrein excretion has been described to be increased in primary aldosteronism and to be reduced in a proportion of patients with established essential hypertension. In patients with labile hypertension, however, kallikrein excretion appears to be normal suggesting that decreased urinary kallikrein in essential hypertension is a consequence rather than a cause of hypertension. The renal kallikrein-kinin system does not appear to play a primary role in the pathogenesis of hypertension.SummaryKallikrein excreted with the urine appears to be formed in the kidney. The kallikrein-kinin system in the kidney is localized in the distal nephron from the juxtaglomerular apparatus to the collecting duct. It has been shown that intrarenal infusion of kinins produces an increase in renal blood flow as well as diuresis and natriuresis. Part of the effect of kinins appears to be mediated by the release of prostaglandins. However, the precise role of the renal kallikrein-kinin system in sodium and volume homeostasis and in blood pressure regulation still remains to be determined. Mineralocorticoids as well as the diuretics furosemide, bumetanide and bendro-flumethiazide increase, spironolactone decreases kallikrein excretion. Urinary kallikrein has been shown to increase acid-as well as cryoactivation of prorenin in vitro. It is unclear as yet, however, whether the renal kallikrein-kinin system takes part in converting inactive prorenin into active renin in vivo.There are reports on subnormal, normal as well as increased kallikrein excretion in spontaneously hypertensive rats. In rats susceptible to the hypertensive effect of salt a substantially decreased excretion of kallikrein has been observed. Kallikrein excretion has been described to be increased in primary aldosteronism and to be reduced in a proportion of patients with established essential hypertension. In patients with labile hypertension, however, kallikrein excretion appears to be normal suggesting that decreased urinary kallikrein in essential hypertension is a consequence rather than a cause of hypertension. The renal kallikrein-kinin system does not appear to play a primary role in the pathogenesis of hypertension.ZusammenfassungDas mit dem Urin ausgeschiedene Kallikrein scheint in der Niere gebildet zu werden. Hauptbildungsort von Kallikrein in der Niere ist das distale Tubulussystem vom juxtaglomerulären Apparat bis zu den Sammelrohren. Die Infusion von Kininen in die Nierenarterie führt zu einer Zunahme des renalen Blutflusses sowie zur Diurese und Natriurese, wobei ein Teil der Wirkung der Kinine offenbar durch Prostaglandine vermittelt wird. Bisher ist jedoch nicht klar, welche physiologische Wirkung dem Kallikrein-Kinin-System für die Natrium- und Volumenhomöostase bzw. für die Blutdruckregulation zukommt. Die Bildung und Ausscheidung von Kallikrein wird durch Mineralocorticoide gesteigert und durch Spironolactone vermindert. Die Diuretika Furosemid, Bumetanid und Bendroflumethiazid steigern die Kallikrein-ausscheidung. Urin-Kallikrein ist in vitro in der Lage, die Säure- und Kryoaktivierung von inaktivem Renin zu beschleunigen. Es ist jedoch noch unklar, ob Nierenkallikrein eine physiologische Rolle bei der Umwandlung von inaktivem Prorenin in enzymatisch aktives Renin spielt.Bei spontan hypertensiven Ratten wurde sowohl eine erniedrigte, eine normale wie eine erhöhte Kallikrein-Ausscheidung beschrieben. Ratten, die aufgrund einer genetisch bedingten Empfindlichkeit gegenüber Kochsalz unter gesteigerter Natriumzufuhr eine Hypertonie entwickeln, weisen eine stark erniedrigte Kallikrein-Ausscheidung auf. Bei Patienten mit primärem Aldosteronismus liegt eine erhöhte, bei einem Teil der Patienten mit stabiler essentieller Hypertonie eine erniedrigte Kallikrein-Ausscheidung vor. Bei Patienten mit labiler essentieller Hypertonie scheint jedoch die Kallikrein-Ausscheidung im Normbereich zu liegen. Diese Befunde lassen vermuten, daß die verschiedentlich bei Patienten mit essentieller Hypertonie festgestellte Erniedrigung der Kallikrein-Ausscheidung eher eine Folge des Hochdrucks als dessen Ursache darstellt. Offenbar spielt das renale Kallikrein-Kinin-System keine primäre Rolle in der Pathogenese der Hypertonie.

[Diurnal profiles of plasma aldosterone, cortisol, renin, angiotensinogen and angiotensinases in normal subjects (author's transl)].

SummaryPlasma cortisol and renin were estimated in 1 h intervals, plasma aldosterone, angiotensinogen and angiotensinases in 3 h intervals over periods of 24 h in six normal volunteers (age 20–26) under control conditions and subsequently under suppression of ACTH released by dexamethasone.Highest cortisol levels were found around 7 a.m., minimum levels between 9 p.m. and 1 a.m. Dexamethasone reduced cortisol to constantly low concentrations.Aldosterone was highest around 4 a.m. under control conditions and under dexamethasone, and showed lowest concentrations between 4 and 10 p.m. There were no significant differences between mean aldosterone concentrations at corresponding time points of the control and the dexamethasone period.Similar to aldosterone, renin showed peak values around 4 a.m. All mean values at corresponding time points between 7 a.m. and 11 p.m. and the 24 hour mean values of each subject were significantly increased under the influence of dexamethasone.No evidence could be achieved for the existence of circadian rhythms of angiotensinogen and angiotensinases. Dexamethasone did not cause significant changes of these parameters.The data suggest that circadian rhythms of aldosterone and renin are similar to each other but not exactly synchronized to that of cortisol. When ACTH release is inhibited by dexamethasone renin increases to maintain normal aldosterone levels. Angiotensinogen and angiotensinases, parameters which may influence the active concentration of angiotensin II, do not seem to be involved in the regulation of aldosterone.ZusammenfassungAn 6 normalen männlichen Freiwilligen im Alter von 20–26 Jahren wurden Plasmacortisol und -renin stündlich, Plasmaaldosteron, -angiotensinogen und -angiotensinasen alle 3 Std über jeweils 24 Std unter Kontrollbedingungen und anschließend unter Suppression der ACTH-Freisetzung durch Dexamethason gemessen.Die höchsten Cortisolspiegel fanden sich gegen 7 Uhr, die niedrigsten zwischen 21 und 1 Uhr. Die Gabe von Dexamethason führte zu konstant niedrigen Cortisolkonzentrationen.Aldosteron war unter Kontrollbedingungen und unter Dexamethason gegen 4 Uhr am höchsten und zeigte niedrigste Werte zwischen 16 und 22 Uhr. Zwischen den mittleren Aldosteronkonzentrationen entsprechender Zeitpunkte der Kontroll- und der Dexamethasonperiode bestanden keine signifikanten Unterschiede.Ähnlich dem Aldosteron zeigte das Plasmarenin Maximalwerte gegen 4 Uhr. Alle Mittelwerte entsprechender Zeitpunkte zwischen 7 und 23 Uhr und die jeweiligen 24 Std-Mittelwerte jedes einzelnen Probanden waren unter dem Einfluß von Dexamethason signifikant erhöht.Für die Existenz circadianer Rhythmen des Angiotensinogens und der Angiotensinasen konnte kein Anhalt gewonnen werden. Dexamethason bewirkte keine signifikanten Veränderungen dieser Parameter.Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß die circadianen Rhythmen von Aldosteron und Renin miteinander vergleichbar, jedoch nicht exakt mit dem des Cortisols synchronisiert sind. Unter der Hemmung der ACTH-Freisetzung durch Dexamethason steigt die Reninaktivität an, der Aldosteronspiegel bleibt unverändert. Angiotensinogen und die Angiotensinasen, Parameter, die die aktive Konzentration des Angiotensin II beeinflussen können, scheinen an der Regulation des Aldosterons nicht beteiligt zu sein.Plasma cortisol and renin were estimated in 1 h intervals, plasma aldosterone, angiotensinogen and angiotensinases in 3 h intervals over periods of 24 h in six normal volunteers (age 20-26) under control conditions and subsequently under suppression of ACTH release by dexamethasone. Highest cortisol levels were found around 7 a.m., minimum levels between 9 p.m. and 1 a.m. Dexamethasone reduced cortisol to constantly low concentrations. Aldosterone was highest around 4 a.m. under control conditions and under dexamethasone, and showed lowest concentrations between 4 and 10 p.m. There were no significant differences between mean aldosterone concentrations at corresponding time points of the control and the dexamethasone period. Similar to aldosterone, renen showed peak values around 4 a.m. All mean values at corresponding time points between 7 a.m. and 11 p.m. and the 24 hour mean values of each subject were significantly increased under the influence of dexamethasone. No evidence could be achieved for the existence of circadian rhythms of angiotensinogen and angiotensinases. Dexamethasone did not cause significant changes of these parameters.

Blutdrucktelemetrie beim Menschen mit der Mikrokathetermethode

SummaryA simple, low-risk method causing little stress to the patient is described for direct continuous pressure measurement (percutaneous catheterization of the brachial artery) and radiotelemetric transmission. It is demonstrated that this permits to record rapid blood pressure changes under various conditions, as well as to establish an exact everyday-like 24-hour blood pressure profile. The method seems appropriate for studies of blood pressure rhythm as well as for clinical pharmacological examinations. Compared with the common indirect measurement of blood pressure in supine and standing position, a „new dimension“ in the evaluation of blood pressure reactions may be open with the method presented.ZusammenfassungEs wird eine einfache, risikoarme, den Probanden nicht belastende Methode zur direkten kontinuierlichen blutdruckmessung und telemetrischen Übertragung beschrieben. An Hand typischer Anwendungsbeispiele läßt sich zeigen, daß mit dieser Methode sowohl die Erfassung rascher Blutdruckänderungen unter verschiedenen Bedingungen, als auch die genaue Registrierung eines „alltäglichen“ 24 Std-Blutdruckprofils möglich ist. Die Methode erscheint geeignet für grundlagen-bezogene Studien der Blutdruckrhythmik, wie für klinisch-pharmakologische Untersuchungsreihen. Verglichen mit herkömmlichen indirekten Messungen der Liege-und Steh-Blutdrucke könnte sich mit vorliegender Methode eine „neue Dimension“ in der Beurteilung des Blutdruckverhaltens eröffnen.

Hypermineralocorticoidism and hypertension

SummaryThe clinical syndromes with hypertension, hypokalaemia, mineralocorticoid excess (aldosterone and/or corticosterone and desoxycorticosterone) and altered activity of the renin-angiotensin system are reviewed. By using arbitrary biochemical criteria they can be classified as follows: (a) Hypermineralocorticoidism with suppression of plasma renin and hypersecretion of aldosterone, (b) hypermineralocorticoidism with suppression of plasma renin and aldosterone secretion, and (c) hypermineralocorticoidism with increased plasma renin and hypersecretion of aldosterone. Each of those groups consists of several syndromes, which may differ in their mineralocorticoid secretion pattern, in their morphological changes in the adrenal cortex (solitary adenomata or nodular or diffuse hyperplasia) or in their clinical symptoms. The pathogenesis of these syndromes, their differential diagnosis and the meaning of mineralocorticoid excess in hypertension are discussed.ZusammenfassungDie mit Hypokaliämie, Überproduktion von Mineralocorticoiden (Aldosteron und/oder Corticosteron und Desoxycorticosteron) und Aktivitätsänderungen des Renin-Angiotensinsystems einhergehenden Hochdrucksformen werden beschrieben. Sie lassen sich nach willkürlich gewählten biochemischen Kriterien in drei Gruppen einteilen: a) Hypermineralocorticoidismus mit Reninsuppression und Aldosteronismus, b) Hypermineralocorticoidismus mit Reninund Aldosteronsuppression und c) Hypermineralocorticoidismus mit erhöhtem Plasmarenin und Aldosteronismus. Jede dieser Gruppen besteht aus mehreren Syndromen, die sich durch ihr adrenocorticales Sekretionsmuster und/oder ihre morphologischen Nebennierenrindenveränderungen (solitäre Adenome oder bilaterale knotige bzw. diffuse Hyperplasie) oder ihre klinischen Symptome unterscheiden. Die Pathogenese dieser Syndrome, ihre Differentialdiagnose und die Beziehungen zwischen Hypermineralocorticoidismus und Hypertonie werden besprochen.

Untersuchungen über die pH-Abhängigkeit, Hemmbarkeit und Reaktivierbarkeit von Angiotensin II-amid-spaltenden Aminopeptidasen menschlicher Erythrozyten

Aminopeptidase activity of three fractions of human erythrocytes (membranes free of hemoglobin; hemolysate free of membranes; enzyme protein fraction made free of hemoglobin by DEAE-cellulose) was measured by a NADH dependent optical test using asparaginyl1-angiotension II-amide as substrate. 1. From the enzyme protein fraction 6 subfractions were obtained by (NH4)2SO4 precipitation. By measuring enzyme kinetics at three different pH-values (pH 5,0; 7,0; 8,0) with and without addition of the effectors Na2EDTA and Ca++ the existence of 6 different enzymes could be demonstrated. 2. The aminopeptidase activity of the hemolysate made free of membranes could be inhibited by diisopropylfluorphosphate and p-chloromercuribenzoate at three different pH-values (pH 5,0; 6,5; 7,0; 8,0 and 6,5; 7,0; 8,0 respectively). 3. A reduction of enzymatic activity of 20% was found after incubation at 37degreesC for two hours.SummaryAminopeptidase activity of three fractions of human erythrocytes (membranes free of hemoglobin; hemolysate free of membranes; enzyme protein fraction made free of hemoglobin by DEAE-cellulose) was measured by a NADH dependent optical test using asparaginyl1-angiotensin II-amide as substrate. 1.From the enzyme protein fraction 6 subfractions were obtained by (NH4)2SO4 precipitation. By measuring enzyme kinetics at three different pH-values (pH 5,0; 7,0; 8,0) with and without addition of the effectors Na2EDTA and Ca++ the existence of 6 different enzymes could be demonstrated.2.The aminopeptidase activity of the hemolysate made free of membranes could be inhibited by diisopropylfluorphosphate and p-chloromercuribenzoate at three different pH-values (pH 5,0; 6,5; 7,0; 8,0 and 6,5; 7,0; 8,0 respectively).3.A reduction of enzymatic activity of 20% was found after incubation at 37°C for two hours.ZusammenfassungIn menschlichen Erythrozytenfraktionen (hämoglobinfreie Erythrozytenmembranen; membranfreies Hämolysat; durch DEAE-Cellulose von Hämoglobin befreite Enzym-Protein-Fraktion) wurde mit Hilfe eines NADH-abhängigen optischen Tests mit Asparaginyl1-Angiotensin II-amid als Substrat die Aminopeptidaseaktivität untersucht. 1.Durch fraktionierte Ammoniumsulfatfällung wurden sechs Unterfraktionen aus der Enzym-Protein-Fraktion gewonnen. Mit Hilfe von enzymkinetischen Untersuchungen bei drei verschiedenen pH-Werten (pH 5,0; 7,0; 8,0) mit und ohne Zusatz von zwei verschiedenen Effektoren (Na2EDTA und Ca++) gelang der Nachweis von sechs verschiedenen Enzymen.2.Durch die Inhibitoren Diisopropylfluorphosphat und p-Chloromercuribenzoat wurde bei verschiedenen pH-Werten (pH 5,0; 6,5; 7,0; 8,0 bzw. 6,5; 7,0; 8,0) eine signifikante Inaktivierung der Aminopeptidaseaktivität des membranfreien Hämolysats beobachtet.3.Das Temperaturoptimum für die Aminopeptidaseaktivität des Hämolysats lag bei 47°C. Bei 37°C trat nach einer Inkubation von 2 Stunden ein Aktivitätsverlust von 20% ein.