H. Reuter

ber die Wirkung von Adrenalin auf den cellulren Ca-Umsatz des Meerschweinchenvorhofs

ZusammenfassungDie Wirkung von Adrenalin (5·10−6 g/ml) auf den cellulären Ca-Umsatz wurde an isolierten, elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhöfen mit Hilfe des Radioisotops 45Ca untersucht. Die Versuche wurden aus verschiedenen methodischen Gründen in Tyrodelösung mit verminderter Ca-Konzentration (0,45 mM) durchgefűhrt.Die 45Ca-Aufnahme in die Vorhőfe (Ipm/100mg FG) war unter Adrenalineinwirkung gegenűber den Kontrollen bis zur 20. min signifikant gesteigert, die spezifische Aktivität (Ipm/0,1 μÄq Ca) dagegen bis zu 1 Std. Berechnung der „relativen spezifischen Aktivität“ in den Vorhőfen, die ein Maß ist für die Geschwindigkeit der Markierung des cellulären Ca, ergab unter Adrenalineinwirkung eine Steigerung bis zum 3,5-fachen der Kontrollwerte für anfängliche Aufladezeiten.Die 45Ca-Abgabe war bei den mit Adrenalin behandelten Vorhőfen gegenűber entsprechenden Kontrollpräparaten beschleunigt.Die Versuche sprechen für eine beträchtliche Zunahme der Membranpermeabilität der Herzmuskelfaser für Ca-Ionen unter Einwirkung von Adrenalin. Diese Adrenalinwirkung wird als ursächlich für die positiv inotrope Wirkung der Substanz angenommen. Auf Grund dieser und in der Literatur mitgeteilter Befunde wird eine Hypothese aufgestellt über das Zustandekommen der positiv inotropen Wirkung von Adrenalin am Herzen.SummaryThe action of epinephrine (5×10−6 g/ml) on cellular Ca-exchange of isolated, electrically driven guinea pig atria was investigated by means of the isotope 45Ca. Experiments were performed in Tyrode solution with reduced Ca-concentration (0,45 mM). In this Ca-poor solution the difference between contraction amplitude of the atria under control conditions and that under the influence of epinephrine was much more marked as in Ca-rich solution.Epinephrine increased the 45Ca-uptake (=Ipm/100 mg wet weight) in isolated atria during the first 20 minutes of its action.Specific 45Ca-activity in the atria (=Ipm/0,1 μEq Ca in tissue) was increased by the action of the substance over 1 hour of loading. There was a small net loss of tissue Ca.In epinephrine treated atria relative specific activity (=specific activity of cellular Ca/specific activity of Tyrode solution×100), which is a measure of rate of Ca exchange in tissue, has been 3,5 times that of control preparations after 3 minutes of loading. 45Ca-release from guinea pig atria was significantly increased by the action of epinephrine. Half time of the initial phase of Ca-efflux was fastened by epinephrine.It is concluded that epinephrine increases membrane permeability for Ca ions in the heart. The results are discussed in relation to the positive inotropic action of the substance.

Über die Wirkung verschiedener sympathomimetischer Amine auf Kontraktionskraft und 45Ca-Aufnahme isolierter Meerschweinchenvorhöfe

SummaryThe influence of directly and indirectly acting sympathomimetic amines on contractility and 45Ca-uptake of isolated, electrically driven left guinea pig auricles was investigated. All sympathomimetic amines, except methoxamine, exerted positive inotropic effects. The effect of (-)-adrenaline on contractility was about twenty times stronger than that of (+)-adrenaline, whereas (-)- and (+)-synephrine were equally effective over the concentration range 10−7 to 10−5 g/ml. Depletion of noradrenaline stores by pretreatment of the animals with reserpine greatly reduced the action of (+)-synephrine but not that of (-)-synephrine. It is concluded that (-)-synephrine acts directly sympathomimetically while the effect of (+)-synephrine is mainly an indirect one.Under all conditions employed in this study there was a strongly parallel influence of all sympathomimetic amines investigated on contractility and 45Ca-uptake of isolated guinea pig auricles. Therefore, it is concluded that the increase in Ca-influx during excitation is responsible for the positive inotropic effect of sympathomimetic amines.ZusammenfassungAn isolierten, elektrisch gereizten, linken Meerschweinchenvorhöfen wurden Kontraktionskraft und 45Ca-Aufnahme unter der Einwirkung verschiedener direkt und indirekt wirkender sympathomimetischer Amine gemessen. Alle untersuchten Amine, außer Methoxamin, wirkten positiv inotrop. Die Wirksamkeit von (−)-Adrenalin war etwa 20 mal stärker als die von (+)-Adrenalin, während (−)- und (+)-Synephrin in einem Konzentrationsbereich von 10−7 bis 10−5 g/ml gleich stark wirksam waren. Durch Reserpinvorbehandlung der Tiere konnte die Wirkung von (−)-Synephrin als direkt sympathomimetisch gekennzeichnet werden, die von (+)-Synephrin als vorwiegend indirekt sympathomimetisch.Unter allen Bedingungen zeigte sich eine strenge parallele Beeinflussung von Kontraktionsamplitude und 45Ca-Aufnahme durch alle untersuchten Sympathomimetica. Daraus wird der Schluß gezogen, daß für die positiv inotrope Wirkung der sympathomimetischen Amine eine Erhöhung des Ca-Influx während der Erregung verantwortlich ist.

Über den Zusammenhang der Wirkungen von Adrenalin, einem β-Adrenolyticum und Chinidin auf Kontraktionskraft und Calcium-Umsatz des Meerschweinchenvorhofs

ZusammenfassungDie Wirkung der β-adrenolytisch und chinidinartig wirkenden Substanz 1-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan (MHIP) auf die Kontraktionskraft und die 45Ca-Aufnahme von isolierten, elektrisch gereizten, linken Herzohren von Meerschweinchenvorhöfen wurde mit der Wirkung von Chinidin, das nicht β-adrenolytisch wirkt, verglichen. In einer hohen Konzentration (10−5 g/ml), die einen stark negativ inotropen Effekt auf die Vorhofpräparate hatte, bewirkte MHIP bis zu 1 Std Aufladedauer eine Verminderung der 45Ca-Aufnahme in die Herzohren.In einer Konzentration (10−7 g/ml), die nur schwach negativ inotrop wirkte, hatte MHIP während 5 min dauerndem Aufenthalt der Vorhöfe in radioaktiver Tyrodelösung ([Ca]e = 0,45 bzw. 0,9 mM) noch keine signifikante Wirkung auf die 45Ca-Aufnahme, verminderte aber die durch Adrenalin (5·10−7 g/ml) gesteigerte Markierung des cellulären Ca um 55–60% und hatte ebenfalls gegenüber dem positiv inotropen Adrenalineffekt eine antagonistische Wirkung. Chinidin (2·10−5 g/ml) dagegen beeinflußte die durch Adrenalin gesteigerte 45Ca-Aufnahme in die Vorhöfe nicht signifikant und hatte auch auf den positiv inotropen Adrenalineffekt keine antagonistische Wirkung.Aus den Versuchen wird geschlossen, daß die durch Adrenalin gesteigerte Kationenpermeabilität der Herzmuskelfasermembran sowie die positiv inotrope Wirkung durch spezifische β-Receptorenhemmstoffe antagonistisch beeinflußt werden können, diese Effekte aber nicht an die chinidinartigen Wirkungen dieser Substanzen gebunden sind.SummaryA study was made of the effects of 1-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane (MHIP) and of quinidine on 45Ca exchange and contractile force in guinea-pig left atria stimulated electrically. MHIP is a beta adrenergic blocking agent and, in addition, has quinidine-like effects. The 45Ca uptake by the atria was measured at exposure times ranging from 5 to 60 min. At all periods investigated, MHIP (10−5 g/ml) decreased the 45Ca uptake and had a marked negative inotropic effect. 10−7 g/ml MHIP decreased the contractile force but slightly and did not affect the 45Ca uptake measured after an exposure time of 5 min. However, the increase in both 45Ca uptake and contractile force caused by adrenaline (5·10−7 g/ml) was antagonized by 10−7 g/ml MHIP.Quinidine (2·10−5 g/ml) neither altered the increase in 45Ca uptake nor in contractile force induced by adrenaline (5·10−7 g/ml).It is concluded that the beta adrenergic blocking activity of MHIP rather than its quinidine-like action is responsible for the antagonism toward the effect of adrenaline on the cation permeability of the cell membrane.

Über die Herzglykosid-artige Wirkung von Progesteronbisguanylhydrazon (Progesteronbiguazon)

ZusammenfassungDie Wirkungen von Progesteronbisguanylhydrazon, g-Strophanthin und Digitoxigenin werden mit folgenden Methoden verglichen: Isolierte Vorhöfe von Meerschweinchen, Ratten, Kaninchen und jungen Katzen; Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens; celluläre Membran- und Aktionspotentiale von Vorhofmuskulatur; Natrium- und Kalium-Bestimmungen und Messung des Calcium-Umsatzes in isolierten Vorhöfen von Meerschweinchen; isolierte Darmpräparate von Kaninchen und Meerschweinchen; Messung des Kalium-Gehaltes von „Kälteerythrocyten“ von Meerschweinchen, Kaninchen und Menschen. Ferner wird das Vergiftungsbild von Progesteronbisguanylhydrazon an der Maus beschrieben und geprüft, ob Cortisonbisguanylhydrazon im Substitutionsversuch glucocorticoidartige Wirkung besitzt oder nicht.In den durchgeführten Versuchen wirkt Progesteronbisguanylhydrazon Herzglykosid-artig: In der Konzentration von 3·10−7 bis 1·10−6 m verstärkt es die Kontraktionsamplitude von Meerschweinchenvorhöfen, höhere Konzentrationen rufen eine Kontraktur hervor. Durch „therapeutische“ Konzentrationen werden die Kalium- und Natrium-Gradienten und das Membran- und Aktionspotential nicht beeinflußt, die Austauschbarkeit des cellulären Calcium nimmt in der Herzmuskulatur zu. In „toxischen“ Konzentrationen kommt es ebenso wie nach Strophanthin und Digitoxigenin zu einem Kalium-Verlust, einer Natrium-Aufnahme und zu verändertem Ablauf des Erregungsprozesses. Am Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens wirkt Progesteronbisguanylhydrazon bis zur Konzentration 3,5·10−6 m positiv inotrop, die Vergleichszahlen von Digitoxigenin und g-Strophanthin sind 8,3·10−6 bzw. 0,4·10−6 m. Die Ionenpumpenaktivität von Kälteerythrocyten wird von Progesteronbisguanylhydrazon und g-Strophanthin dosisabhängig gehemmt, die glatte Muskulatur wird von beiden Substanzen in hoher Konzentration erregt. Cortisonbisguanylhydrazon wirkt nicht wie ein Glucocorticoid.Auf Grund der gleichartigen pharmakologischen Wirkung von Herzglykosiden und Steroidbisguanylhydrazonen werden die Gemeinsamkeiten im Molekülaufbau und der Elektronenkonfiguration aufgezeigt: In den genannten Substanzen sind an zwei Stellen lockere Elektronen vorhanden, die beim Herzglykosid durch die konjugierte Doppelbindung im Lactonring und durch das Sauerstoffatom in 3-Stellung und beim Steroidbisguanylhydrazon durch die konjugierten Doppelbindungen in den Guanylhydrazonresten in 3- und 20-Stellung gestellt werden. Diese zwei Zentren sind voneinander etwa 12 Å entfernt.

ber den Wirkungsmechanismus von Ajmalin

ZusammenfassungDie Untersuchungen über den Einfluß von Ajmalin auf die Leitungsgeschwindigkeit, die Anstiegsgeschwindigkeit und die Repolarisationsphase des intracellulär abgeleiteten Aktionspotentials und die inotrope Wirkung an isolierten Herzpräparaten zeigen folgende Ergebnisse: 1.Ajmalin und Chinidin verursachen an elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhöfen und Ventrikelstreifenpräparaten von Meerschweinchen und Ratten eine quantitativ gleiche Verzögerung der Leitungsgeschwindigkeit.2.Die Anstiegsgeschwindigkeit der von Ratten- und Meerschweinchenvorhöfen intracellulär abgeleiteten Aktionspotentiale ist unter Ajmalin stark vermindert, die Repolarisationsphase verlängert.3.Ajmalin und Chinidin zeigen an elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhöfen eine gleich starke negativ inotrope Wirkung. An Langendroff-Herzen von Kaninchen vermindert Ajmalin ebenfalls die Kontraktionsamplitude. Die Versuche sprechen für einen gleichen antifibrillatorischen Wirkungsmechanismus von Ajmalin und Chinidin. Die Substanzen unterscheiden sich unter den von uns angewandten Methoden weder in qualitativer noch in quantitativer Hinsicht.SummaryThe action of ajmaline on the conduction velocity, depolarisation and repolarisation phases of the trans-membrane action potential was investigated. The inotropic effect of ajmaline on isolated heart preparations was also studied. 1.The reduction of conduction velocity in electrically stimulated guinea pig auricle and guinea pig and rat ventricle strips produced by ajmaline was quantitatively similar to that produced by quinidine.2.Ajmaline produced a decrease in the speed of depolarisation and an increase in the time of repolarisation of the trans-membrane action potential of rat and guinea pig auricles.3.The negative inotropic effect of ajmaline on electrically stimulated guinea pig auricles was identical to that of quinidine. Likewise, the amplitude of contraction of the Langendorff rabbit heart preparation was reduced by ajmaline. The results of these experiments indicate that ajmaline and quinidine have an identical mode of antifibrillatory action. Neither qualitative nor quantitative differences in the action of these two compounds were observed in our experiments.

Der Einfluß der extracellulären Calciumkonzentration auf die Wirkung von Noradrenalin, ß-Adrenolytica und Chinidin an isolierten Meerschweinchenvorhöfen

SummaryIsometric contractions of electrically driven (180/min) left guinea-pig auricles were recorded under the influence of norepinephrine, ß-blocking agents and quinidine at different extracellular calcium concentrations ([Ca]e) between 0.45 to 7.2 mMol/l.Norepinephrine shifted the concentration-response curve for calcium to the left.The negativ inotropic effects of the ß-blocking agents MHIP and pronethalol depended on the [Ca]e. At low [Ca]e the force of contraction decreased to a larger extent than at high [Ca]e.The action of quinidine on the contractile force of the guinea-pig auricles was independent of the [Ca]e.The ß-adrenergic blocking action of MHIP and pronethalol was the same at all [Ca]e.ZusammenfassungIsometrische Kontraktionen von elektrisch konstant gereizten linken Meerschweinchenherzohren wurden unter Einwirkung von Noradrenalin, MHIP, Pronethalol und Chinidin bei extracellulären Calciumkonzentrationen ([Ca]e) zwischen 0,45 und 7,2 mM untersucht.Noradrenalin führte gegenüber den Kontrollwerten bei verschiedenen [Ca]e zu einer Linksverschiebung der Calcium-Konzentrations-Wirkungskurve.Für die ß-Adrenolytica MHIP und Pronethalol zeigte sich eine Abhängigkeit ihrer negativ inotropen Wirkung von der [Ca]e. In niedriger [Ca]e fand sich eine stärkere Verminderung der Kontraktionsamplitude als in höherer [Ca]e.Die Wirkung von Chinidin auf die Kontraktionskraft der Vorhöfe war von der [Ca]e unabhängig.Die ß-adrenolytische Wirkung von MHIP und Pronethalol bei Kombination mit Noradrenalin war bei allen untersuchten [Ca]e gleich. Außer bei 0,45 mM [Ca]e hatte Chinidin keine Wirkung auf den positiv inotropen Noradrenalineffekt.

Über den Ca-Umsatz des Meerschweinchenvorhofs unter der Einwirkung von Adrenalin

larisation, fiberstfirzte Erregungsbfldung und lokale rhythmische Oscfllationen des Membranpotentials nach ErlSsehen der Erregungsfortleitung. Die Ergebnisse lassen vermuten, da

Die Wirkung von ?-Receptoren blockierenden Substanzen auf die durch Adrenalin gesteigerte 42K-Abgabe des Meerschweinchenvorhofs

die Barium-induzierte Sehrittmaeher-Aktivitat der natiirlichenErregungsbildung auch in ihremMeehanismus ahnlieh ist und dal3 die gepriiften chronotropen Einfliisse an natfirlichen Schrittmachern und am gewShnliehen Arbeitsmyokard naeh demselben Grundmeehanismus wirken.

The influence of intracellular sodium concentration on calcium influx in isolated guinea-pig auricles

An isolierten linken Meerschweinchenvorhofen wurde der Einflus des Adrenalins und der β-Receptoren blockierenden Substanz 1-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (MHIP; Ko 592) auf den K-Umsatz und auf elektrophysiologische Mesgrosen, die mit Hilfe der Mikroelektrodentechnik bestimmt wurden, untersucht.ZusammenfassungAn isolierten linken Meerschweinchenvorhöfen wurde der Einfluß des Adrenalins und der β-Receptoren blockierenden Substanz 1-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (MHIP; Kö 592) auf den K-Umsatz und auf elektrophysiologische Meßgrößen, die mit Hilfe der Mikroelektrodentechnik bestimmt wurden, untersucht.MHIP (10−7 und 10−5 g/ml) hemmte die 42K-Abgabe und die 42K-Aufnahme elektrisch gereizter Präparate. An ruhenden Vorhöften beeinflußte MHIP (10−5 g/ml) die 42K-Abgabe nicht. Unter dem Einfluß von Pronethalol (1,02·10−5 g/ml) und von Chinidin (1,62·10−5 g/ml) war die 42K-Abgabe elektrisch gereizter Vorhöfe ebenfalls verlangsamt. Der K-Gehalt elektrisch gereizter Präparate nahm nach 10−5 g/ml MHIP geringfügig ab, während Änderungen des Na-Gehaltes, des Wassergehaltes und des Inulinraums nicht nachweisbar waren. 10−7 g/ml MHIP beeinflußte auch den K-Gehalt der Präparate nicht.5·10−7 g/ml Adrenalin beschleunigte die 42K-Abgabe elektrisch gereizter linker Meerschweinchenvorhöfe. Diese Adrenalinwirkung wurde durch 5·10−8 g/ml MHIP aufgehoben. In diesers Konzentration beeinflußte MHIP selbst die 42K-Abgabe elektrisch gereizter Präparate nicht, hemmte jedoch die positiv inotrope Wirkung von 5·10−7 g/ml Adrenalin. 1,62·10−5 g/ml Chinidin beeinflußte die Wirkung von 5·10−7 g/ml Adrenalin auf die 42K-Abgabe nicht.Diese Versuche stützen die Vorstellung, daß eine wesentliche Adrenalinwirkung am Vorhof die Erhöhung der Membranpermeabilität für Kationen ist, und daß β-Receptoren blockierende Substanzen diese Adrenalinwirkung hemmen.5·10−7 g/ml Adrenalin erhöhte an elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhöfen das Ruhepotential und verkürzte die Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation. 5·10−8 g/ml MHIP veränderte beide Meßgrößen nicht. Nach Vorbehandlung der Präparate mit 5·10−8 g/ml MHIP verlängerte 5·10−7 g/ml Adrenalin die Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation, während das Ruhepotential unverändert blieb.Abgesehen von der Verlängerung der Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation durch Adrenalin nach Vorbehandlung der Vorhöfe mit MHIP können die Veränderungen der elektrophysiologischen Meßgrößen durch die Änderungen des K-Austausches erklärt werden.SummaryThe influence of adrenaline and the beta adrenergic blocking agent 1-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propane (MHIP; Kö 592) on 42K exchange and on intracellularly recorded potentials was studied on isolated guinea-pig left atria.MHIP (10−7 and 10−5 g/ml) decreased both 42K uptake and 42K release of atria stimulated electrically. The effects of pronethalol (1.02·10−5 g/ml) and of quinidine (1.62·10−5 g/ml) were similar to those of MHIP. The 42K release of resting preparations was not altered by 10−5 g/ml MHIP. MHIP 10−5 g/ml slightly decreased the K concentration of left atria driven electrically, whereas the Na concentration, the water content and the inulin space were not altered. However 10−7 g/ml MHIP did not influence the K concentration.Adrenaline (5·10−7 g/ml) significantly increased the 42K release of left atria stimulated electrically. This effect of adrenaline was abolished by pretreatment of the preparations with 5·10−8 g/ml MHIP. This concentration of MHIP did not alter the 42K release of electrically driven preparations, but it reduced the positive inotropic effect of 5·10−7 g/ml adrenaline. Quinidine (1.62·10−5 g/ml) did not decrease the effect of adrenaline 5·10−7 g/ml on 42K release.These findings are consistent with the hypothesis that adrenaline acts on atrial muscle by increasing the membrane permeability for cations and that beta adrenergic blocking agents inhibit this effect of adrenaline.In left atria driven electrically, 5·10−7 g/ml adrenaline increased the resting potential and decreased the duration of the action potential measured at a repolarisation of 90%. MHIP (5·10−8 g/ml) did not change these parameters. However, after pretreatment of the preparations with 5·10−8 g/ml MHIP, adrenaline 5·10−7 g/ml increased the duration of the action potential and did not change the resting potential.The influence of adrenaline on electrophysiological data and the blockade of the adrenaline action on the resting potential by MHIP fit well with the tracer studies reported above. The prolongation of the action potential by adrenaline after pretreatment of the atria with MHIP cannot be explained by these studies.

Progesteronbisguanylhydrazon als Vertreter einer neuen herzwirksamen Substanzgruppe

Literatur t. B~,~E, A. S., M. L. Bv~wo~, and D. A. J. TY~R~LL: I~neet 1968, 843. BRA~IER, K. W., C. R. ]~IoDo~t~I~D, and M. S. TtyrE: Nature (Lend.) ~19, 515 (1968). 2. DI~ZElCI~K, R.: Nature (Lend.) ~11, 1205 (1966). 3. LmBovI~:Z, Z., and S. GATT: Bioehim. biophys. Acta (Amst.) 152, 136 (1968). 4. SETO, J. T., R. DIZzY.NIECe, and R. RowT: Biochim. biophys. Aeta (Amst.) 113, 402 (t966). 5. Ttr2~v, It., u. P. PAL]~SX: Hoppe-Seylers Z. physiol. Chem. 849, 1169 (t968).