Helmut Wahlig

Über die Freisetzung von Gentamycin aus Polymethylmethacrylat I. Experimentelle Untersuchungenin vitro

SummaryGentamycin (Refobacin®) is released in a microbiologically, active form from the cure-hardened synthetic substance Palaces® R.In vitro tests show that a corresponding amount of gentamicin activity is still detectable after an incubation period of at present over 70 weeks.The release depends in in vitro tests among other things on the shape and size of the trial objects, the gentamicin concentration in the synthetic substance, the amount of elution liquid, the period of contact and also on the procedure followed.The release of gentamicin from the outer layers of the synthetic substance produces an initial sharp decrease in concentration during the first three days; this is then followed by an almost constant release which slowly decreases over a long period of time.The total amount of gentamicin released over a certain period of time was proportional to the surface area of the trial object.Tests have been performed in which the synthetic material has been dissolved after an incubation period of more than a year and the gentamicin activity then determined. The findings indicate that even the amounts of gentamicin released after such a long period of time can only originate from the outer layers of the Palaces®The chemical composition of the synthetic substance seems to be an important factor in the release of the gentamicin. As tests carried out with Palacos® E and two other well-known bone cements have shown, gentamicin is released much better from Palaces® R than from the other synthetic substances mentioned.Not all antibiotics can be mixed with bone cement. Certain physico-chemical properties and antibacterial qualities are required.In the same way the suitability of the synthetic substance to be used must be proved by appropriate experimental trials. The results obtained here cannot be transferred to other antibiotics and/or bone cements.ZusammenfassungGentamycin (Refobacin®) wird in mikrobiologisch aktiver Form aus dem ausgehärteten Kunststoff Palacos® R freigesetzt.In vitro war nach einer Inkubationszeit von z. Z. über 70 Wochen eine entsprechende Gentamycinaktivität nachweisbar.Die Freisetzung wird in vitro u. a. von der Form und Größe der Prüfkörper, der Gentamycinkonzentration im Kunststoff, der Menge der Elutionsflüssigkeit, der Kontaktzeit sowie der Versuchstechnik beeinflußt.Einem steilen initialen Konzentrationsabfall während der ersten 1 bis 3 Tage als Ausdruck der Gentamycinfreisetzung aus den äußersten Schichten des Kunststoffes folgt eine fast konstante, über lange Zeiträume langsam abnehmende Freisetzung.Die Menge des insgesamt über einen bestimmten Zeitraum freigesetzten Gentamycins war der Oberfläche der Prüfkörper proportional.Versuche, bei denen der Kunststoff nach über 1jähriger Inkubation aufgelöst und die verbliebene Gentamycinaktivität gemessen wurde, deuten darauf hin, daß die selbst während eines solch langen Zeitraumes freigesetzte Gentamycinmenge nur aus den äußersten Schichten des Palacos® stammen kann.Ein wichtiger Faktor für die Freisetzung des Gentamycins aus dem Kunststoff scheint dessen chemische Zusammensetzung zu sein. Wie Versuche mit Palacos® E und zwei weiteren handelsüblichen Knochenzement präparaten zeigten, wird aus den genannten Kunststoffen Gentamycin weit weniger gut freigesetzt als aus Palacos®R.Nicht jedes Antibioticum ist für eine Mischung mit Knochenzement geeignet. Voraussetzung hierfür sind verschiedene physikalisch-chemische Eigenschaften und entsprechende antibakterielle Qualitäten.In gleicher Weise muß aber auch die Eignung des zu verwendenden Kunststoffes durch entsprechende experimentelle Prüfungen nachgewiesen werden. Die Übertragung der hier vorgelegten Ergebnisse auf andere Antibiotica und/oder Knochenzemente ist nicht möglich.

Der Fibrin-Antibiotikum-Verbund als ergänzende Lokalbehandlung der Osteomyelitis

Grundprinzipien der Behandlung chronischer Knochen- und Weichteilinfektionen sind Debridement, Immobilisation und Antibiotikatherapie. Dabei konnen Antibiotika systemisch oder lokal appliziert werden.

Release of gentamicin from polymethylmethacrylate. II. Experimental in vivo tests

Gentamycin (Refobacin®) wird in mikrobiologisch aktiver Form aus dem ausgeharteten Kunststoff Palacos® R freigesetzt.SummaryPharmacokinetic in vivo tests in rats and dogs have shown that gentamicin (Refobacin®) incorporated in polymethyl methacrylate (Palacos® R) is distinctly released and absorbed by the body.Samples of Gentamicin-Palacos®R (1 g of gentamicin sulfate, 40 g of polymer powder) were implanted under the dorsal skin of rats. Slight gentamicin concentiations in the serum were only observed in the first 3 days after implantation. The urine concentrations decreased rapidly within the first few days; after 22 weeks no gentamicin was detectable.In dogs the shaft of the femur was filled with Gentamicin-Palacos® R. Serum analysis showed either no gentamicin activity at all, or only traces thereof in the first 5 h after treatment only. The concentration in the urine was also only slight and measured less than 1 μg/ml by the 4th day at the latest. 16 to 24 days after treatment no gentamicin was detectable in the urine.A built-in cavity was used in dogs thus making it possible for the gentamicin concentration to be determined at the site of action. Via this procedure the secretion which collected in the cavity showed gentamicin concentrations which would definitely have a bactericidal effect on the usual pathogens involved. Technical reasons prevented a follow-up from being made for more than 9 days after administration.The results obtained are not transferable to other antibiotics and/or bone cements.ZusammenfassungPharmakokinetische In-vivo-Versuche zeigten bei Ratten und Hunden eine deutliche Freisetzung und Resorption von in Polymethylmethacrylat (Palacos® R) inkorporiertem Gentamycin (Refobacin®).Bei Ratten, denen Prüfkörper aus Gentamycin-Palacos® R unter die Rückenhaut implantiert worden waren, konnten im Serum geringe Gentamycinkonzentrationen nur innerhalb der ersten 3 Tage p. op. gemessen werden. Die Konzentrationen im Harn nahmen im Lauf der ersten Tage p. op. rasch ab: nach 22 Wochen war kein Gentamycin mehr nachweisbar.Hunde, denen Gentamycin-Palacos® R-Plomben in den Femurschaft eingesetzt wurden, zeigten im Serum keine oder nur Spuren einer Gentamycinaktivität nur innerhalb der ersten 5 Std p. op. Auch die Harnkonzentrationen waren sehr gering und lagen spätestens ab dem 4. Tag p. op. unter 1 μg/ml. Nach 16 bis 24 Tagen p.op . war im Harn kein Gentamycin mehr nachweisbar.Die Verwendung einer gekammerten Plombe machte bei Hunden die Messung der Gentamycinkonzentration am Wirkort möglich. Mit dieser Versuchsanordnung wurden in dem sich in der Kammer sammelnden Sekret für die ätiologisch üblicherweise auftretenden Krankheitserreger sicher bacterizid wirksame Gentamycinkonzentrationen gemessen. Aus technischen Gründen war eine Beobachtung maximal nur bis zu 9 Tagen möglich.Die genannten Ergebnisse sind auf andere Antibiotica und/oder Knochenzemente nicht übertragbar.

Experimentelle Untersuchungen mit Gentamycin-PMMA-Kugeln

ZusammenfassungGentamycin-PMMA (PMMA = Polymethylmethacrylat) -Kugeln stellen eine neue Therapieform für die Behandlung chronischer Knocheninfektionen dar.In vitro wurde die auf dem Wege einer Diffusion erfolgende Freisetzung von Gentamycin aus PMMA bestimmt. Aus einer Kugel werden anfangs pro Tag 200–400 µg, um den 20. Tag 30–40 µg und am 40. Tag noch etwa 10 µg Gentamycin-Base pro ml Elutionsflüssigkeit freigesetzt.Die experimentelle Überprüfung der therapeutischen Wirksamkeit dieses Behandlungsprinzips erfolgte an einem Osteomyelitismodell am Hund. Die Infektion der Femur-Markhöhle mit einem Staph.-aureus-Stamm führte innerhalb von 6 Wochen zu ausgedehnten osteomyelitischen Veränderungen. Unter der Therapie mit Gentamycin-PMMA-Kugeln, die in die Markhöhle implantiert wurden, gingen die periostitischen Auflagerungen zurück und die osteolytischen Veränderungen an der Kortikalis verschwanden. Nach 6 Monaten war die Infektion klinisch, bakteriologisch und histologisch abgeheilt. Bei pharmakokinetischen Untersuchungen an Hunden wurden in Serum und Urin nur geringe Gentamycin-Konzentrationen nachgewiesen. Gentamycin-Bestimmungen in den die Kugeln umgebenden Geweben wurden über 4 Monate durchgeführt. Noch nach dieser Zeit konnten ca. 5 µg Gentamycin pro g Gewebe gemessen werden. Die Verträglichkeit der Gentamycin-PMMA-Kugeln war sehr gut. Die Kugeln im Hundefemur wurden von einer dünnen Bindegewebshülle umgeben, und in die Hohlräume zwischen den Kugeln wuchs innerhalb von 4–6 Monaten Spongiosa ein. In der Zellkultur wuchsen Kaninchennierenfibroblasten auf Gentamycin-PMMA ebenso gut wie in den üblichen Zellkulturschälchen.

Gentamicin Release In Vivo from Vacuum Mixed Low and High Viscosity Antibiotic Containing Bone Cement

The gentamicin release from vacuum mixed low and high viscosity cement was analysed in serum, wound secretion and urine in 24 patients undergoing total hip arthroplasty for arthrosis. The concentration in wound secretion was 50 ug/ml in low viscosity compared to 25 ug/ml with high viscosity cement during the first hours. Gentamicin concentration and recovery in wound and urine showed that sufficient inhibitory tissue concentration during the first postoperative days was achieved.

177. Gentamycin-PMMA-Kugeln bei chronischen Knocheninfektionen

SummaryThe gentamicin concentrations in serum, urine, and wound secretions following implantation of gentamicin-PMMA beads in osteomyelitic cavities were determined. The effectiveneB of the local antibiotic therapy is demonstrated in experimental osteomyelitis in dogs. The operative procedure is explained and shown in cases of chronic osteomyelitis, infected pseudoarthroses, and infected osteosyntheses.ZusammenfaBungNach Implantation von Gentamycin-PMMA-Kugeln in osteomyelitische Höhlen wurden die Gentamycin-Konzentrationen im Serum, Urin und Wundsekret bestimmt. Die Wirksamkeit der lokalantibiotischen Behandlung wird an der experimentellen Osteomyelitis des Hundes demonstriert. Das operative Vorgehen wird erläutert. Beispiele der Behandlung bei chronischer Osteomyelitis, infizierten Pseudarthrosen und infizierten Osteosynthesen werden gezeigt.

195. Gentamycin-PMMA-Kugeln für die lokale Infekttherapie

SummaryGentamicin concentrations in serum, urine, and wound secretion were determined in patients with bone and soft tIssue infections after implantation of gentamicin-PMMA beads. The release of gentamicin in high concentrations permits effective local antibiotic therapy in indications such as chronic osteomyelitis, infected osteosyntheses, infected, pseudoarthroses, subphrenic absceBes, and other soft tIssue infections. Before implantation of the gentamicin-PMMA beads, radical removal of all necroses and foreign bodies in absolutely neceBary.ZusammenfaBungNach Implantation von Gentamycin-PMMA-Kugeln bei Patienten mit Knochenund Weichteilinfektionen wurden die Gentamycin-Konzentrationen im Serum, Urin und Wundsekret bestimmt. Die Freisetzung von Gentamycin in hohen Konzentrationen erlaubt eine sehr wirksame lokalantibiotische Behandlung bei chronischer Osteomyelitis, infizierten Pseudarthrosen, infizierten Osteosynthesen, subphrenischen AbsceBen und anderen Weichteilinfektionen. Radikale Entfernung aller Nekrosen und Fremdkörper vor Implantation der Gentamycin-PMMA-Kugeln ist unerläBlich.

Gentamycin-Konzentrationen in Körperflüssigkeiten von Patienten nach Implantation von Gentamycin-PMMA-Kugeln

ZusammenfassungBei Patienten mit Knocheninfektionen wurden nach Implantation von Gentamycin-PMMA-Kugeln die Gentamycin-Konzentrationen in Serum, Urin und Wundsekret bestimmt.Im Serum war Gentamycin nur für wenige Tage nach der Kugelimplantation in Konzentrationen von maximal 0,5 µg/ml nachweisbar. Damit sind toxische Nebenwirkungen auszuschließen.Im Urin von Patienten konnte Gentamycin noch mehrere Monate nach der Operation gemessen werden: ein Beweis für die andauernde Freisetzung aus den implantierten Kugeln.Hohe, aber je nach klinischen Bedingungen stark schwankende Gentamycin-Konzentrationen von 14 bis 215 µg/ml wurden im Wundsekret gefunden, das unmittelbar dem Operationsgebiet entstammte. Diese Konzentrationen lagen weit über der MHK und MBK der ätiologisch bedeutenden Erreger.