Horst Bickel

Versuche zur Coeruloplasminsubstitution bei der hepatocerebralen Degeneration (Wilsonsche Krankheit)

Zusammenfassung1. In einem zusammenfassenden Überblick über die biochemischen Abnormalitäten der HCD wird die Konstanz und vielleicht zentrale Bedeutung des Coeruloplasminmangels betont, der zu einer wesentlichen Verminderung des Fermentkupfers und wahrscheinlich zu vermehrtem Verlust von nicht an Coeruloplasmin gebundenem Kupfer in die Gewebe (Hirn, Leber usw.) und durch die Niere führt.2. Bei 3 Patienten mit HCD wurde die Substitution mit Coeruloplasmin versucht. Während intramuskuläre Coeruloplasmingaben zu keinen biochemischen oder klinischen Veränderungen führten, gelang es, mit täglichen intravenösen Injektionen von 600–800 mg unseres Coeruloplasminpräparates eine Normalisierung der Coeruloplasmin-, Oxydase- und Kupferwerte im Blut von 3 Patienten zu erreichen. Kupfer- und Aminosäureausscheidung im Urin blieben unverändert.3. Anfänglich erhebliche Nebenwirkungen dieser Behandlung mit schweren Kreislaufkollapsen ließen sich durch einschleichende Steigerung der Injektionsmengen und gleichzeitige Kreislaufstützung bei teilweiser Gabe von Komplexbildnern auf ein Minimum reduzieren.4. Der Coeruloplasminmangel mag bei der HCD wesentliche pathogenetische Bedeutung haben. Der therapeutische Wert der Coeruloplasminsubstitution läßt sich erst nach längerer Durchführung bei Patienten ohne fortgeschrittene und irreversible Organschäden beurteilen. Solange ein kupferfreies Coeruloplasminprotein nicht zur Verfügung steht, wird gleichzeitige Verabreichung einer kupferarmen Kost mit Kaliumsulfidgaben per os sowie Kupferausschwemmung mit dem Komplexbildner Äthylendiamintetraessigsäure (Versene, Mosatil) empfohlen.

Maple syrup urine disease: treatment of the acutely ill newborn.

Three patients with maple syrup urine disease were treated during the acute neonatal stage. Multiple exchange transfusions proved to be a satisfactory means of achieving rapid clinical and biochemical improvement during this phase. On the other hand, evidence is provided suggesting that in addition to exchange transfusions, a high calorie intake above 150 Cal/kg body weight/day is necessary to lower the plasma concentration of the branched chain amino acids to near-normal levels. As long as this calorie intake was not provided, further exchange transfusions failed to lower the plasma leucine concentration to below 17 mg/100 ml in one patient. It is assumed that this high calorie intake is necessary to prevent the breakdown of endogenous protein. Treatment of acute episodes in maple syrup urine disease should therefore not only eliminate the elevated alpha-keto acids and branched chain amino acids quickly (i.e. by multiple exchange transfusions or peritoneal dialysis), but in addition should provide a high calorie intake.

Photodermatose mit Aminoacidurie, Indolaceturie und cerebralen Manifestationen (Hartnup-Syndrom)

ZusammenfassungEs wird über ein 10jähriges Mädchen mit einer bisher nur in wenigen englischen und holländischen Familien beobachteten Stoffwechselkrankheit berichtet. Die wesentlichen klinischen Symptome bestehen in einem photosensiblen Hautausschlag bei vermehrter Sonnenbestrahlung, in Attacken cerebellarer Ataxie, in diskreten Pyramidenzeichen sowie in allmählicher Ausbildung eines geistigen Entwicklungsrückstandes. Biochemische Merkmale sind eine generalisierte Aminoacidurie sowie eine gesteigerte Ausscheidung von Indoxylsulfat, Indolessigsäure und Indolacetylglutamin im Harn. Die Porphyrine in Blut und Harn sind nicht vermehrt.Die Krankheit wird wahrscheinlich rezessiv vererbt; Blutsverwandtschaft wurde wiederholt beobachtet. Pathogenetisch geht das Leiden möglicherweise auf eine angeborene Störung in der Sprengung des Indolringes beim Tryptophanabbau zurück. Die Ansammlung von Tryptophanstoffwechselprodukten könnte photodynamische und zentraltoxische Wirkungen nach sich ziehen und auch die tubuläre Rückresorption der Aminosäuren beeinträchtigen. Ein diätetischer Nicotinsäuremangel ließ sich nicht nachweisen. Die klinische Diagnose der Krankheit wird durch die Inkonstanz der dermatologischen und zentralnervösen Symptome erschwert, während die biochemischen Befunde charakteristisch und konstant sind. Die chromatographische Darstellung des typischen Aminosäuren-und Indolmusters im Urin der Patienten ist relativ einfach und sollte bei Photodermatosen unklarer Genese, bei cerebro-cerebellaren Syndromen mit spontanen Remissionen sowie bei atypischen Pellagraerkrankungen zur Klärung der Diagnose herangezogen werden.

Phenylketonurie mit normalem Intelligenzquotienten

Zusammenfassung1.Oligophrenie wurde bisher als ein obligates Symptom der Phenylketonurie betrachtet. Sehr selten wurden Phenylketonuriker mit einem höheren oder gar normalen Intelligenzquotienten (I. Q.) beschrieben.2.Ein 5jähriges phenylketonurisches Mädchen mit einem normalen I. Q. von 0,91 wurde einer idiotischen 4jährigen Patientin mit einem E. Q. von 0,23 bei identischen Untersuchungsbedingungen gegenübergestellt.3.Trotz der massiven Intelligenzdifferenz waren die Plasmaspiegel für Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan und Alphaaminostickstoff sowie die Ausscheidung von Phenylalanin und Phenylbrenztraubensäure im Urin pro Minute bei beiden Kindern praktisch gleich. Gewisse Unterschiede in der Phenol- und Indolkörperausscheidung lassen sich noch nicht werten.4.Das Fehlen einer unmittelbaren Beziehung zwischen Intelligenzdefekt und den gefundenen biochemischen Abnormalitäten besagt noch nicht, daß keinerlei Kausalzusammenhang zwischen Oligophrenie und biochemischer Störung besteht. Nicht erfaßte Metaboliten, Antimetabolitenwirkung von individuell unterschiedlicher Empfindlichkeit und andere Faktoren mögen im Spiele sein und das frühkindliche Hirn schädigen.5.Gegen eine lediglich gekoppelte Vererbung zweier sonst selbständiger Störungen und für einen echten Kausalzusammenhang sprechen a) die Beeinflussung des Schwachsinns durch eine phenylalaninarme Diät, b) die besondere Prägung des Schwachsinns und c) die obligaten extrapyramidalen Störungen.6.Bei der patientin mit normalem I. Q. ergaben spezielle Tests (Münchener Schulreifetest, Bender-Gestalt-Test u. a.) dissoziierte intellektuelle Ausfälle, die für eine hirnorganische Genese sprechen. Phenylketonuriker mit relativ guterhaltener Intelligenz bieten besonders günstige Bedingungen, den geistigen Defekt dieser Krankheit vom gewöhnlichen “endogenen” Schwachsinn abzugrenzen.7.Die Beobachtung eines normalen I. Q. bei der Phenylketonurie erhebt die Frage nach der Häufigkeit dieses Vorkommens unter der Gesamtbevölkerung und unter unauffälligen Mitgliedern befallener Sippen. Sie mahnt zur Vorsicht in der Beurteilung normaler Entwicklung bei frühzeitigem Therapiebeginn mit phenylalaninarmer Diät.

Die Dünnschichtchromatographie der Aminosäuren im Urin

ZusammenfassungEs werden Methoden zur Dünnschichtchromatographie der Harnaminosäuren auf mikrokristalliner Cellulose angegeben.Vor der dünnschichtchromatographischen Trennung wird der Urin (Amberlite CG 120 I, H+-Form; Elution mit 5% igem NH3) entsalzt.Nach Einengen des Eluats zur Trockne und Lösung des Rückstandes in einer auf den Kreatiningehalt des Urins bezogenen Menge Wasser wird der Urin auf Cellulose-Fertigplatten der Fa. Merck AG. aufgetragen. Die Plattengröße beträgt 10×10 cm.Durch Verwendung von zwei Fließmittelpaaren ist es möglich, bei den meisten der bekannten Stoffwechselkrankheiten mit vermehrter Aminosäure-Ausscheidung eine Diagnose oder eine Verdachtsdiagnose zu stellen. Ausnahmen sind lediglich die Hypophosphatasie, der Sulfitoxydase-Mangel und die Taurinurie, da die bei diesen Störungen vermehrt ausgeschiedenen Aminosäuren Phosphoäthanolamin, S-Sulfo-l-cystein und Taurin bei der Entsalzung verloren gehen.Auf spezielle Probleme des Nachweises einzelner Aminosäuren wird eingegangen.SummaryMethods for thin-layer chromatography of urinary amino acids on commercially available procoated plates of micro-crystalline cellulose are presented.The urine is desalted by passing it through columns containing Amberlite CG 120 I. The amino acids are eluted by a solution of 5 per cent ammonia. The eluate is taken to dryness and dissolved in such an amount of water that 1 µl corresponds to 1 µg of creatinine. 1 µl is spotted to plates (10×10 cm) by micro pipets.Every urine is developed two-dimensionally by two solvent pairs.First pair: Ethanol-H2O (83:17), first direction, three times developed up to 8 cm, tert-Butanolmethylethylketone-NH3-diethylamine-H2O (35:35:10:0,4:20), second direction, once developed up to 8 cm.Second pair: n-Butanol-acetone-glacial acetic acid-H2O (35:35:10:20), first direction, phenol-formic acid (15 per cent) (250 g+83 ml), second direction, once developed up to 8 cm.Using these solvent pairs it is possible to separate most of the important urinary amino acids and diagnose or suspect most of the known metabolic disorders with a disturbed urinary excretion of amino acids. Phosphoethanolamine, S-sulphocysteine and taurine are lost by desalting the urine.Special problems of detecting and locating some amino acids are discussed.