J.-M. Rozet

Recessive Mutations in RTN4IP1 Cause Isolated and Syndromic Optic Neuropathies

Autosomal-recessive optic neuropathies are rare blinding conditions related to retinal ganglion cell (RGC) and optic-nerve degeneration, for which only mutations in TMEM126A and ACO2 are known. In four families with early-onset recessive optic neuropathy, we identified mutations in RTN4IP1, which encodes a mitochondrial ubiquinol oxydo-reductase. RTN4IP1 is a partner of RTN4 (also known as NOGO), and its ortholog Rad8 in C. elegans is involved in UV light response. Analysis of fibroblasts from affected individuals with a RTN4IP1 mutation showed loss of the altered protein, a deficit of mitochondrial respiratory complex I and IV activities, and increased susceptibility to UV light. Silencing of RTN4IP1 altered the number and morphogenesis of mouse RGC dendrites in vitro and the eye size, neuro-retinal development, and swimming behavior in zebrafish in vivo. Altogether, these data point to a pathophysiological mechanism responsible for RGC early degeneration and optic neuropathy and linking RTN4IP1 functions to mitochondrial physiology, response to UV light, and dendrite growth during eye maturation.

Les dystrophies maculaires héréditaires

Les dystrophies maculaires hereditaires sont des affections degeneratives de la region centrale de la retine associant des anomalies primaires de l’epithelium pigmentaire et de la retine sensorielle. Ces affections qui sont d’emblee responsables d’une baisse de l’acuite visuelle, representent une cause majeure de malvoyance profonde et affectent tous les âges de la vie. Il s’agit d’un groupe de maladies tres heterogenes tant sur le plan genetique que clinique, histologique et physiopathologique. Les dystrophies maculaires monogeniques sont des maladies rares de transmission autosomiques dominantes, a l’exception de la maladie de Stargardt dans sa forme typique qui est non seulement relativement frequente, mais aussi heritee comme un caractere recessif autosomique. Au cours de ces dernieres annees, les bases moleculaires de ces affections ont commence a etre elucidees avec l’identification de plusieurs genes responsables. Pour certaines dystrophies maculaires, ces informations nouvelles ont confirme les hypotheses concernant leur physiopathologie mais pour d’autres, la decouverte du gene en cause a ajoute un element de complexite a la comprehension de la maladie. Deux notions contradictoires ont notamment ete mises en lumiere par ces travaux de genetique. Plusieurs phenotypes decrits comme des entites cliniques independantes ont ete regroupes par l’identification de mutations d’un meme gene et inversement des affections regroupees cliniquement sous la meme designation, souvent heterogenes sur le plan clinique, se sont revelees heterogenes sur le plan genetique et physiopathologique. Par ailleurs, il faut souligner que les genes des dystrophies maculaires monogeniques ont toujours ete consideres comme des facteurs potentiels de susceptibilite a la survenue des degenerescences maculaires liees a l’âge. Pourtant, a ce jour, seules les mutations du gene ABCA4 ont ete associees a une fraction minoritaire de cette affection multifactorielle frequente. Le but de cet article est de faire le point sur les differents genes impliques dans les dystrophies maculaires monogeniques et de passer en revue les connaissances actuelles concernant la physiopathologie de ces affections.