J.-L. Dufier

Evidence of autosomal dominant Leber congenital amaurosis (LCA) underlain by a CRX heterozygous null allele

Originally described by Theodore Leber in 1869, Leber congenital amaurosis (LCA, MIM 204000) is the most early and severe form of all hereditary retinal dystrophies, responsible for congenital blindness.1 The diagnosis is usually made at birth or during the first months of life in an infant with total blindness or greatly impaired vision, normal fundus, and unrecordable electroretinogram (ERG).2 It is usually accepted that LCA accounts for 5% of all inherited retinal dystrophies.3 However, this frequency is an underestimate since it is now agreed that in some cases LCA could represent the extreme end of a spectrum of severity of retinal dystrophies.4–6 Hitherto, LCA was considered as an autosomal recessive, genetically heterogeneous condition. Eight LCA genes have been identified or mapped so far, namely (1) the retinal specific guanylate cyclase gene ( retGC1 ) at the LCA1 locus (17p13.1),7 (2) the gene encoding the 65 kDa protein specific to the retinal pigment epithelium ( RPE65 ) at the LCA2 locus (1p31),4,8 (3) the cone-rod homeobox containing gene ( CRX , 19q13.3),9–11 (4) the gene encoding the arylhydrocarbon receptor interacting protein-like 1 at the LCA4 locus (17p13.1),12 (5) the gene encoding the retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1 ( RPGRIP1 ) at the LCA6 locus (14q11),13,14 (6) the human homologue of the Drosophila melanogaster crumbs gene ( CRB1 , 1q31),15,16 (7) LCA3 on chromosome 14q24,17 and (8) LCA5 on chromosome 6q.18 The two last loci respectively account for the disease in a consanguineous Saudi Arabian LCA family and a multigenerational kindred of Old Order River Brethren, an isolate originating from Swiss immigrants to America in the 1750s.17,18 Altogether, the six identified genes account for about 48% of LCA cases in our series19 and are consistent with autosomal recessive inheritance. …

Severe manifestations in carrier females in X linked retinitis pigmentosa.

Retinitis pigmentosa (RP) is a group of progressive hereditary disorders of the retina in which various modes of inheritance have been described. Here, we report on X linked RP in nine families with constant and severe expression in carrier females. In our series, however, the phenotype was milder and delayed in carrier females compared to hemizygous males. This form of X linked RP could be regarded therefore as partially dominant. The disease gene maps to chromosome Xp2.1 in the genetic interval encompassing the RP3 locus (Zmax=13.71 at the DXS1100 locus). Single strand conformation polymorphism and direct sequence analysis of the retinitis pigmentosa GTPase regulator (RPGR) gene, which accounts for RP3, failed to detect any mutation in our families. Future advances in the identification of X linked RP genes will hopefully help to elucidate the molecular basis of this X linked dominant RP.

Nutritional optic neuropathies

Nutritional deficiency may be the cause of a genuine optic neuropathy, sometimes associated with involvement of the peripheral nervous system. Nutritional optic neuropathies are usually bilateral, painless, chronic, insidious and slowly progressive. Most often, they present as a non-specific retrobulbar optic neuropathy. The differential diagnosis with other causes of optic nerve involvement, in particular of toxic origin, may be particularly difficult. Nutritional deficits are often associated with toxic effects from alcohol and tobacco; therefore, the separation of the nutritional and toxic components is often illusory and artificial. The pathophysiological mechanisms involved in nutritional -- and toxic -- optic neuropathies affect biochemical pathways involved in cell energetic production, correction of oxidative stress and quenching of free radicals. The recognition of these mechanisms could provide future therapeutic alternatives. Currently, the treatment is limited to the intensive use of vitamins with variable results in individual cases, and to the implementation of preventive measures, when feasible.

Persistance et hyperplasie du vitré primitif

La persistance du systeme vasculaire fœtal est une malformation oculaire rare dont l’origine reste inconnue. Elle constitue un groupe de malformations oculaires complexes dont les differentes formes cliniques ont des pronostics fonctionnels heterogenes. Le diagnostic repose sur un examen precis et complet de l’œil de l’enfant, souvent sous anesthesie generale. Differentes formes cliniques peuvent se rencontrer, allant de la forme minime sans retentissement visuel ni anomalie oculaire ou systemique associee aux formes majeures impliquant la totalite des structures oculaires et des syndromes generaux. Un examen general pediatrique systematique est donc recommande. Le traitement est adapte au cas par cas pour une prise en charge chirurgicale et medicale precoce et specifique. En cas d’intervention, l’aphakie induite sera corrigee en un temps par une implantation, le plus souvent suturee a la sclere, ou lors d’une deuxieme intervention apres le port de lunettes ou d’une lentille corneenne. Mais les complications peuvent parfois aboutir a une phtyse rapide. Quelle que soit la solution choisie, le resultat fonctionnel final a progresse grâce a la precocite du diagnostic et les techniques chirurgicales proposees meme si l’implantation reste encore discutee. L’amblyopie doit etre traitee pendant toute la periode sensible. Mais, malgre une bonne reeducation, le pronostic fonctionnel moyen reste decevant probablement par un etat malformatif oculaire global.

Intoxication rétinienne sévère aux anti-paludéens de synthèse

Introduction L’intoxication retinienne aux anti-paludeens de synthese (APS) est connue depuis les annees cinquante. Malgre tous les efforts d’information, cette intoxication irreversible, severe, cecitante reste une realite en France en 2005, ce qui souleve plusieurs questions : celle de l’information des patients comme des medecins, celle des moyens de surveillance ophtalmologique afin d’assurer une prevention efficace et celle de l’aspect medico-legal. Nous presentons quatre cas d’intoxication retinienne severe aux APS afin de tenter de comprendre les raisons qui ont conduit a ces situations. Observations Le premier cas, un homme ne en 1956, etait traite pour lupus depuis 1987 par chloroquine a une dose variant de 3 a 6 mg/kg/j. En 1992, son premier bilan ophtalmologique ainsi que son ERG global etaient normaux. En 1997, l’examen de son fond d’œil revela des alterations maculaires. Le traitement fut neanmoins poursuivi avec des bilans successifs consideres « normaux ». En 2002, le bilan electrophysiologique et le champ visuel central etant alteres, l’arret du traitement fut impose. En 2005, la maculopathie a ete objectivee par les alterations du champ visuel (scotome annulaire), de l’ERG ISCEV, de l’EOG, de la vision des couleurs, de l’ERG multifocal. Le deuxieme cas est une femme nee en 1956, traitee pour polyarthrite rhumatoide depuis 1993 par chloroquine a la dose de 5 mg/kg/j En 1999, 2000 et 2001, les ERG globaux avaient ete consideres comme « normaux ». Une maculopathie apparut en 2003. Le traitement fut neanmoins poursuivi. En janvier 2004, le champ visuel central montra un scotome annulaire caracteristique, mais le traitement ne fut arrete qu’en juillet 2004. Le troisieme cas, une femme nee en 1931, etait traite depuis 1975 par chloroquine a la dose de 1,7 mg/kg/j, pour prevention du paludisme. Aucun suivi n’a ete realise entre 1983 et 2000. En 2001, il etait note une baisse d’acuite visuelle gauche a 1/20 e L’examen clinique revela une maculopathie en œil-de-bœuf bilaterale, objectivee par de nettes diminutions des amplitudes de reponses de l’ERG global et de l’ERG multifocal. Le quatrieme cas est une femme nee en 1944, traitee depuis 1982 par hydroxychloroquine a la dose de 6,9 mg/kg/j pour lupus. En 2000 et 2002 les ERG avaient ete qualifies de normaux. En 2004, l’ERG photopique, l’EOG, la vision des couleurs, et l’examen du champ visuel montrerent des anomalies qui motiverent l’arret du traitement. Discussion A l’analyse de ces quatre cas, on peut retrouver plusieurs causes a ces intoxications aux APS. Le traitement a ete poursuivi apres la decouverte de la maculopathie aux APS dans les cas 1 et 2. Dans le cas 3, il n’y a eu aucune surveillance preventive entre 1983 et 2001. Enfin, dans le cas 4, la dose cumulee etait tres importante et la surveillance n’a pas ete renforcee. De plus, il existait un surdosage journalier dans les cas 1, 2 et 4. Malgre un suivi ophtalmologique, le diagnostic d’intoxication retinienne est parfois difficile. Conclusion Les traitements par APS exigent toujours une attention rigoureuse pour eviter une pathologie iatrogene cecitante et irreversible. Une surveillance attentive doit, grâce a des examens appropries, permettre d’adapter la posologie ou de preconiser le cas echeant l’arret du traitement par APS, a un stade « pre-clinique », c’est-a-dire lorsque l’intoxication debutante est encore reversible.

Les dystrophies maculaires héréditaires

Les dystrophies maculaires hereditaires sont des affections degeneratives de la region centrale de la retine associant des anomalies primaires de l’epithelium pigmentaire et de la retine sensorielle. Ces affections qui sont d’emblee responsables d’une baisse de l’acuite visuelle, representent une cause majeure de malvoyance profonde et affectent tous les âges de la vie. Il s’agit d’un groupe de maladies tres heterogenes tant sur le plan genetique que clinique, histologique et physiopathologique. Les dystrophies maculaires monogeniques sont des maladies rares de transmission autosomiques dominantes, a l’exception de la maladie de Stargardt dans sa forme typique qui est non seulement relativement frequente, mais aussi heritee comme un caractere recessif autosomique. Au cours de ces dernieres annees, les bases moleculaires de ces affections ont commence a etre elucidees avec l’identification de plusieurs genes responsables. Pour certaines dystrophies maculaires, ces informations nouvelles ont confirme les hypotheses concernant leur physiopathologie mais pour d’autres, la decouverte du gene en cause a ajoute un element de complexite a la comprehension de la maladie. Deux notions contradictoires ont notamment ete mises en lumiere par ces travaux de genetique. Plusieurs phenotypes decrits comme des entites cliniques independantes ont ete regroupes par l’identification de mutations d’un meme gene et inversement des affections regroupees cliniquement sous la meme designation, souvent heterogenes sur le plan clinique, se sont revelees heterogenes sur le plan genetique et physiopathologique. Par ailleurs, il faut souligner que les genes des dystrophies maculaires monogeniques ont toujours ete consideres comme des facteurs potentiels de susceptibilite a la survenue des degenerescences maculaires liees a l’âge. Pourtant, a ce jour, seules les mutations du gene ABCA4 ont ete associees a une fraction minoritaire de cette affection multifactorielle frequente. Le but de cet article est de faire le point sur les differents genes impliques dans les dystrophies maculaires monogeniques et de passer en revue les connaissances actuelles concernant la physiopathologie de ces affections.

Ultrabiomicroscopie et physiopathologie des kystes iriens congénitaux

Objectif Les kystes epitheliaux de l’iris, congenitaux ou acquis, sont des tumeurs rares de la chambre anterieure. L’utilisation a visee diagnostique d’une echographie a haute frequence ou ultrabiomicroscope (UBM) precise le diagnostic, oriente la therapeutique et confirme les hypotheses physiopathogeniques. Methodes Nous rapportons l’observation de deux patients : un garcon âge, de 3 mois, presentant des kystes pupillaires developpes aux depens de l’epithelium pigmente posterieur, et un garcon âge de 23 mois, avec un kyste du stroma de l’iris. L’UBM au cours de l’examen sous anesthesie generale a permis une analyse des kystes et de la structure de l’iris. Des coupes seriees ont ete systematiquement realisees. Resultats L’UBM a permis de differencier clairement les deux types de kystes, les resultats etant identiques a ceux d’un examen histologique. Les coupes des kystes pupillaires montraient de petits amas cellulaires parietaux intrakystiques d’echogenicite identique au stroma, sans continuite tissulaire visible avec celui-ci. Le kyste stromal etait anechogene sans particularite. Discussion Le diagnostic des kystes de l’epithelium pigmentaire posterieur est generalement precoce. La majorite des kystes primitifs de l’iris, et plus particulierement ceux qui sont situes au bord de l’iris, sont assez stables et n’entrainent presque jamais de problemes visuels. Leur histoire naturelle pourrait etre expliquee par leur origine embryologique et les hypotheses physiopathogeniques a leur origine. Conclusion Ces deux observations confirment l’interet de l’UBM pour le diagnostic des lesions du segment anterieur et ce, quel que soit l’âge du patient, mais aussi pour la comprehension de l’origine de certaines malformations oculaires. Dans le cas pupillaire presente, l’UBM conforte la theorie de la migration et de la capture cellulaire pendant le developpement embryologique oculaire a l’origine du kyste.

Polymorphisme clinique de la myasthénie à point de départ oculaire ; analyse rétrospective sur cinq ans

INTRODUCTION myasthenia gravis is a neuromuscular junction disorder that can jeopardize the patients life and has a high clinical polymorphism that makes it difficult to diagnose. PATIENTS AND METHODS after reviewing the disease physiology, its clinical symptoms, and the different means to diagnose and treat it, we present a 15-patient series that we cared for at the Rothschild ophthalmologic foundation from 2002 to 2007 for myasthenia gravis that began with isolated ocular symptoms, so as to highlight the clinical diversity of this pathology. RESULTS when the disease was diagnosed, 11 patients out of 15 had a ptosis with diplopia, two had an isolated ptosis, and two had isolated diplopia. After investigations, we discovered that three patients had a malignant thymoma and one had thymic hyperplasia. An autoimmune disease association was found in two patients: the first one had Hashimoto thyroiditis and the second one developed optical neuromyelitis a few years after his myasthenia gravis. Only three patients secondarily developed a generalized myasthenia gravis. DISCUSSION our series of patients has a low disease generalization rate in comparison with the published data in the medical literature, indicating that two-thirds of patients with ocular myasthenia gravis should develop generalized myasthenia gravis within approximately 2 years after the beginning of their illness. This could be explained by the early consultation of these patients and the common prescription of an immunosuppressive therapy, reducing the risk of secondarily generalized myasthenia gravis according to some studies. CONCLUSION despite the small number of patients, this study underlines the clinical polymorphism of ocular myasthenia gravis and the risks it may cause. Close collaboration between ophthalmologists and neurologists is needed to ensure good care for these patients.

Pli rétinien bilatéral et forte hypermétropie familiale, à propos d’un cas

Nous rapportons le cas d’un enfant de quatre ans, adressé pour une amblyopie bilatérale et un aspect anormal du fond d’œil. Il s’agit du premier enfant d’une fratrie de deux, de parents non consanguins, la grossesse et l’accouchement ont été normaux ; il n’a aucun autre antécédent, ni notion de traumatisme crânien ou d’inflammation oculaire. Une forte hypermétropie est observée chez sa mère avec +6D et +3D tandis que son père n’a pas de trouble réfractif. Le premier fils est très hypermétrope à +16D et le fils cadet est également fortement hypermétrope avec +10D de chaque côté. À l’examen, l’acuité est limitée à 3/10, R10 à droite et 2/10, R8 à gauche. Les segments antérieurs sont normaux. Au fond d’œil, il existe un pli rétinien de localisation maculaire, bilatéral (Fig. 1 et 2). Ces plis ne s’accompagnent d’aucun pigment. D’une longueur d’environ 3 mm, ils n’intéressent pas la papille et respectent une partie de l’aire maculaire. L’OCT (Fig. 3 et 4) maculaire objective les plis du neuro-épithélium et l’intégrité de l’épithélium pigmentaire sous-jacent. La biométrie permet de mesurer une longueur axiale courte, de 15 mm pour les deux yeux ; l’échographie en mode B montre une sclère épaisse (Fig. 5). Les plis rétiniens chez l’enfant sont des entités rares pouvant néanmoins s’inscrire dans différents cadres nosologiques. Leur aspect est relativement spécifique selon les différentes étiologies. Par ordre de fréquence décroissant, ce sont : • les traumatismes crâniens ; • la chirurgie de décollement de rétine ; • le syndrome du pli rétinien congénital ; • certaines vitréo-rétinopathies ; • la prématurité ; • la microphtalmie postérieure [1].

211 - Polymorphisme clinique de la myasthénie à point de départ oculaire.

Introduction La myasthenie est une pathologie de la jonction neuro-musculaire pouvant mettre en jeu le pronostic vital et presentant un grand polymorphisme clinique a l’origine d’un diagnostic souvent difficile. Materiels et Methodes Apres un rappel sur la physiopathologie de la maladie, ses signes cliniques et ses moyens diagnostiques et therapeutiques, nous presentons une serie de 15 patients atteints de myasthenie a point de depart oculaire, suivis entre 2002 et 2007, afin d’illustrer la diversite clinique de cette pathologie. Resultats Lors du diagnostic de la maladie, 11 patients sur 15 presentaient un ptosis associe a une diplopie, 2 patients sur 15 presentaient un ptosis isole et 2 patients presentaient une diplopie isolee. Le bilan de myasthenie a permis la decouverte d’un thymome malin chez 3 patients, et d’une hyperplasie thymique chez 1 patient. Une association auto-immune a ete trouvee chez 2 patients : le premier presentait une thyroidite de Hashimoto et le second a developpe une neuro-myelite optique quelques annees apres sa myasthenie. Deux patients ont secondairement developpe une myasthenie generalisee. Discussion Notre serie de patients presente un faible taux de generalisation compare aux donnees de la litteratures qui s’accordent pour dire que deux tiers des patients generalisent leur myasthenie a point de depart oculaire dans les 2 a 3 ans suivant le diagnostic. Ceci pourrait s’expliquer par la prise en charge precoce de ces patients et la mise en place frequente d’un traitement immuno-modulateur diminuant le risque de generalisation selon certaines etudes. Conclusion malgre le faible nombre de patients, cette etude met bien en evidence la diversite clinique de cette pathologie et les risques qu’elle peut engendrer. Une collaboration etroite entre ophtalmologistes et neurologues est necessaire pour permettre une prise en charge ideale de ces patients.