John W. Ullrich

Synthesis of 4-(3-biaryl)quinoline sulfones as potent liver X receptor agonists.

A series of 4-(3-biaryl)quinolines with sulfone substituents on the terminal aryl ring (8) was prepared as potential LXR agonists. High affinity LXRbeta ligands with generally modest binding selectivity over LXRalpha and excellent agonist potency in LXR functional assays were identified. Many compounds had LXRbeta binding IC(50) values <10 nM while the most potent had EC(50) values <1.0 nM in an ABCA1 mRNA induction assay in J774 mouse cells with efficacy comparable to T0901317. Sulfone 8a was further evaluated in LDL (-/-) mice and shown to reduce atherosclerotic lesion progression.

SYNTHESE VON INHIBITOREN FUR ZWEI FAMILIEN BIOLOGISCHER TARGETS IN EINER SEQUENZ : EIN NACHSTER SCHRITT BEIM AUFBAU KOMBINATORISCHER BIBLIOTHEKEN ?

Uber nureinen Syntheseweg lassen sich Bibliotheken aus niedermolekularen Verbindungen aufbauen, die auf zwei Targetfamilien mit unterschiedlichen Funktionalitaten ausgerichtet sind. Dies wurde anhand der Entdeckung des Strukturtemplats 1 deutlich, das voneinander unabhangige pharmakophore Muster enthalt, uber die Mitglieder aus einer von zwei Targetfamilien, den Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) oder den Phosphodiesterasen (PDEs), inhibiert werden konnen. Durch den Einbau von Bausteinen, die gegen mehrere Targets gerichtet sind, in eine Verbindungsbibliothek kann man so moglicherweise das Auffinden pharmazeutischer Leitstrukuren beschleunigen. Z=OR′ (PDE4), H (MMPs).