M.E. Kusak

Mutation analysis of the p73 gene in nonastrocytic brain tumours

Loss of heterozygosity (LOH) involving the distal chromosome 1 p36 region occurs frequently in nonastrocytic brain tumours, but the tumour suppressor gene targeted by this deletion is unknown. p73 is a novel gene that has high sequence homology and similar gene structure to the p53 gene; it has been mapped to 1 p36, and may thus represent a candidate for this tumour suppressor gene. To determine whether p73 is involved in nonastrocytic brain tumour development, we analysed 65 tumour samples including 26 oligodendrogliomas, 4 ependymomas, 5 medulloblastomas, 10 meningiomas, 2 meningeal haemangiopericytomas, 2 neurofibrosarcomas, 3 primary lymphomas, 8 schwannomas and 5 metastatic tumours to the brain, for p73 alterations. Characterization of allelic loss at 1 p36–p35 showed LOH in about 50% of cases, primarily involving oligodendroglial tumours (22 of 26 cases analysed; 85%) and meningiomas (4 of 10; 40%). PCR-SSCP and direct DNA sequencing of exons 2 to 14 of p73 revealed a missense mutation in one primary lymphoma: a G-to-A transition, with Glu291Lys change. 8 additional cases displayed no tumour-specific alterations, as 3 distinct polymorphic changes were identified: a double polymorphic change of exon 5 was found in one ependymoma and both samples derived from an oligodendroglioma, as follows: a G-to-A transition with no change in Pro 146, and a C-to-T variation with no change in Asn 204: a delG at exon 3/+12 position was identified in 4 samples corresponding to 2 oligodendrogliomas, 1 ependymoma and 1 meningioma, and a C-to-T change at exon 2/+10 position was present in a metastatic tumour. Although both LOH at 1 p36 and p73 sequence changes were evidenced in 4 cases, it is difficult to establish a causal role of the p73 variations and nonastrocytic brain tumours development.

5. Hemangiopericitoma meníngeo espinal ¿Está tambien indicada la radioterapia?

Tras estudios inmunohistoquimicos y geneticos ha quedado bien establecida ya la identidad del hemangiopericitoma meningeo primario, de origen mesenquimal y bien diferenciado del meningioma. Dentro de su escasa frecuencia, se presenta preferentemente en localizaciones supratentoriales, siendo altamente infrecuente en localizacion espinal, distinguiendose entonces de los hemangiopericitomas raquideos, extradurales. De un comportamiento maligno en la localizacion meningea intracraneal, con elevada capacidad recidivante y metastatizante, quedo tambien bien establecido como tratamiento idoneo la extirpacion quirurgica radical seguida de radioterapia. Por su infrecuencia, no existe actualmente informacion acerca del comportamiento y del tratamiento idoneo en las formas de localizacion meningea espinal. La observacion personal de un nuevo caso nos ha inducido a revisar la escasa experiencia publicada en la literatura. Se presenta el caso de una paciente de 37 anos, estudiada y tratada en enero de 1997 por un cuadro progresivo de larga evolucion consistente en cervicalgia, paresia y disestesias en MSI, que finalizo en una hemiparesia izquierda. En los estudios de imagen se observo una tumoracion intradural extramedular en nivel C4–5. En la cirugia se extirpo completamente una tumoracion intradural muy sangrante, adherida sin infiltracion de la piamadre de los cordones posteriores medulares. El estudio histopatologico informo de un hemangiopericitoma meningeo, con positividad inmunohistoquimica para CD34 y con Ki-67 menor de 5%. Tras la intervencion quirurgica se administro radioterapia sobre la region raquidea cervical (4400 cG). En la revision a los 3 anos, la paciente esta asintomatica y en el control RM se descartan restos o recidiva tumorales. De la revision de la literatura se recogen 58 casos de hemangiopencitoma meningeo espinal, con una edad media de los pacientes de 32 anos y sin diferencias de reparticion sexual. La localizacion mas frecuente ha sido cervical, y se confirma tambien el frecuente caracter recidivante o metastasico en la presentacion espinal (46 % de los casos informativos, en intervalo de 9 meses a 10 anos). La radioterapia postoperatoria, como en el caso que se presenta, parece seguirse de una reduccion significativa de la probabilidad de recidiva. Tras la extirpacion de una neoplasia meningea espinal, particularmente en un paciente menor de 60 anos, debe descartarse histologicamente el diagnostico de hemangiopericitoma que, a diferencia de otros tumores meningeos espinales mas frecuentes, se podria beneficiar de la administracion complementaria de radioterapia.

Citogenética y genética molecular de tumores del sistema nervioso

Resumen El analisis citogenetico y molecular de los tumores del Sistema Nervioso ha proporcionado en los ultimos anos una informacion primordial acerca de los mecanismos responsables de su origen y desarrollo. Asi por ejemplo, sabemos que los gliomas muestran un patron complejo de afectacion cromosomica que generalmente implica: ganancia de cromosomas del par 7 y perdidas proporcionales de los cromosomas o regiones cromosomicas 1p, 9p, 10, 17p, 19q y 22q. La caracterizacion molecular de estas anomalias ha demostrado que las mutaciones del gen TP53 junto con la perdida de alelos a nivel de 17p podrian acontecer en etapas tempranas del desarrollo de estos tumores, mientras que las alteraciones a nivel de los cromosomas 13 y 22, aunque acontecimientos tempranos, solo caracterizarian determinados subtipos de gliomas, del mismo modo que las alterciones de 1p y 19q contribuyen preferentemente al desarrollo de oligodendrogliomas. La perdida de secuencias genomicas a nivel de los cromosomas 10 y 9p (es decir de un gen oncosupresor localizado en dichos cromosomas) y la amplificacion del gen codificador del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) parecen ser anomalias que, de forma secuencial, contribuyen a la genesis de las formas tumorales de mayor grado de malignidad: Astrocitoma anaplasico y Glioblastoma multiforme. Los datos disponibles en relacion a Meningiomas y Neurinomas han demostrado que la perdida de material genetico a nivel del cromosoma 22 representa un factor primordial para su desarrollo. Segun esto, un gen o genes de caracter oncosupresor, localizados en este cromosoma, participarian en la genesis de ambas neoplasias, cuya forma de presentacion puede ser como tumores esporadicos o asociados a la neurofibromatosis de tipo 2 (NF-2). El analisis molecular de amplias series de meningiomas muestra que la region perdida corresponderia a la porcion distal del cromosoma, mientras que recientemente se ha aislado un gen responsable del desarrollo de NF-2, cuya localizacion seria mas proximal. Estos datos indican que dos o hasta tres genes diferentes parecen participar de forma activa en la carcinogenesis de los tumores de origen nervioso: a. gen NF-2 localizado a nivel de 22q12, que potencialmente desempena algun papel en el desarrollo de neurinomas y de ciertos meningiomas; b. locus de meningioma, situado a nivel de 22q12.3-qter, que contribuiria de forma especifica en la genesis de meningiomas; c. locus de gliomas, a nivel de 22q13.2-qter, cuya participacion parece especifica en determinados subgrupos de gliomas. Los trabajos encaminados a la identificacion y aislamiento de todos los genes involucrados, asi como tambien el analisis funcional de sus productos proteicos, contribuiran a obtener un mejor y mas exacto conocimiento de los factores desencadenantes del desarrollo de los tumores de origen nervioso, con implicaciones clinicas a nivel de diagnostico, pronostico, tratamiento, etc. de los pacientes afectos.

Elastosis in meningioma

SummaryA 63-year-old woman underwent a left craniotomy for the removal of a middle cranial fossa meningioma. Microscopically, the tumor showed a transitional and fibroblastic histological pattern. Within the tumoral tissue there were collagenous foci where little eosinophilic masses were found. This component corresponded to elastic material with typical staining properties. Such features disappeared when the histological slides were incubated with elastase. Elastosis is a very uncommon feature observed in meningiomas, with an uncertain significance.

P12.02BRAINSTEM HEMANGIOBLASTOMAS IN PATIENTS WITH VON HIPPEL-LINDAU DISEASE - SURGICAL CONSIDERATIONS

BACKGROUND: Von Hippel-Lindau disease (VHL) predisposes to the development of CNS hemangioblastomas. Brainstem hemangioblastomas present in 15 to 30% of VHL patients, particularly in the medulla. Hemangioblastomas at this location are characteristic and almost exclusive for VHL. There is scarce information about the most adequate management of these particular tumors. The objective of this work is to analyze the results of treatment at a VHL dedicated unit and following personal surgical criteria. MATERIAL AND METHODS: Since 2001 we have studied and treated 105 patients with VHL disease. Thirty three have presented brainstem hemangioblastomas. A microsurgical resection was performed of tumors when symptomatic and/or growing to a diameter of 1.5 cm. In all cases, neuronavigation and neurophysiology intraoperative monitorization (NIM) were used. All patients have a postoperative clinical and imaging follow up of at least 12 months (mean 47.37 m). Clinical evaluation has been monitored with McCormick and Karnofsky scales before surgery, at immediate postoperative, and 1, 6 and 12 months later. RESULTS: Twenty one surgical procedures were performed in sixteen patients, 9 males and 7 women, with mean age of 40.6 y (range 15-49 y), for resection of 26 brainstem hemangioblastomas. Mean tumor maximal diameter was 17.9 mm. Most frequent symptoms were sensory and motor disturbances, dizziness, and unsteadiness. Some cases presented very particular symptoms, as recurrent hiccup, persistent nausea, and dysphagia. Three patients were asymptomatic, and surgery was proposed because of rapid tumor growth up to more than 15 mm. All patients did well, improving their symptoms and maintaining or improving their functional level. CONCLUSIONS: The resection of brainstem hemangioblastomas in VHL patients can be followed by very good results, when indicated with specific criteria and performed in expert units. Neuronavigation and NIM are recommended tools for accurate and safe procedures. We recommend brainstem hemangioblastoma surgery just at the beginning of symptoms, and/or when tumor diameter grows equal to or exceeds 15 mm, in order to maximize the preservation of brainstem tissue and nearby vasculature shared by the tumor, providing the best functional recovery.

2. Colección subdural asociada a quiste aracnoideo silviano. Presentación de dos casos y revisión de la literatura

La asociacion de quiste aracnoideo silviano y coleccion subdural (higroma/hematoma) es un hecho infrecuentemente reconocid o y con caracteristicas clinicas y tratamiento eficiente no bien sistematizados. En su origen se ha sugerido un mecanismo de produccion traumatico, por rotura del borde de la membrana aracnoidea y, opcionalmente de las venas limitantes al espacio subdural. La observacion y manejo personal de 2 nuevos casos nos ha inducido a revisar la literatura cuyo resultado sumarial se expone. Ambos pacientes, de 12 y 15 anos de edad respectivamente y sin antecedente traumatico reconocido, presentaron clinica progresiva de hipertension intracraneal durante 1 y 3 semanas. El estudio de imagen con TAC demostro una coleccion subdural expansiva, adyacente a un quiste aracnoideo silviano. En el primer caso se realizo drenaje de la coleccion mediante trepano y meses mas tarde marsupializacion y derivacion peritoneal del quiste por cefaleas, irritabilidad y bajo rendimiento escolar, que mejoraron. En el segundo paciente, la imagen del quiste aracnoideo no mostro contaminacion hematica; el abordaje quirurgico inicial fue una craneotomia con drenaje del hematoma y marsupializacion del quiste, precisando una segunda minicraneotomia para extirpacion de septos que mantenian coleccion subdural residual. Ninguno de los 2 casos ha presentado crisis epilepticas. En la revision de la literatura se recogen otros 59 casos con datos informativos de la revision del total de 61 pacientes, con edad media de 25 anos, solamente en 39 de ellos se ha reconocido un traumatismo craneal previo, siempre leve o moderado, con un intervalo entre 1 y 90 dias. En 12 el inicio clinico fue epilepsia y, en el resto, hipertension intracraneal. El tratamiento inicial con drenaje de la coleccion subdural mediante trepano simple fue mayoritariamente resolutivo, con intervenciones electivas posteriores sobre el quiste aracnoideo. Este resultado no era mejorado en los casos en que el abordaje primario se realizo mediante craneotomia. En los pacientes particularmente jovenes con coleccion subdural (hematoma/higroma) no explicada (coagulopatia, malformacion vascular, TCE grave) se debe sospechar la posibilidad de la asociacion con un quiste aracnoideo silvano. El tratamiento inicial con drenaje simple subdural parece ser el mas eficiente planteando posteriormente la indicacion selectiva de abordaje sobre el quiste aracnoideo, si lo precisa. El mecanismo de la asociacion no queda claro, al no constar un antecedente traumatico en mas de 1/3 de los pacientes.