M.-F. Avril

Association of MC1R Variants and Host Phenotypes With Melanoma Risk in CDKN2A Mutation Carriers: A GenoMEL Study

Background Carrying the cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) germline mutations is associated with a high risk for melanoma. Penetrance of CDKN2A mutations is modified by pigmentation characteristics, nevus phenotypes, and some variants of the melanocortin-1 receptor gene (MC1R), which is known to have a role in the pigmentation process. However, investigation of the associations of both MC1R variants and host phenotypes with melanoma risk has been limited. Methods We included 815 CDKN2A mutation carriers (473 affected, and 342 unaffected, with melanoma) from 186 families from 15 centers in Europe, North America, and Australia who participated in the Melanoma Genetics Consortium. In this family-based study, we assessed the associations of the four most frequent MC1R variants (V60L, V92M, R151C, and R160W) and the number of variants (1, ≥2 variants), alone or jointly with the host phenotypes (hair color, propensity to sunburn, and number of nevi), with melanoma risk in CDKN2A mutation carriers. These associations were estimated and tested using generalized estimating equations. All statistical tests were two-sided. Results Carrying any one of the four most frequent MC1R variants (V60L, V92M, R151C, R160W) in CDKN2A mutation carriers was associated with a statistically significantly increased risk for melanoma across all continents (1.24 × 10−6 ≤ P ≤ .0007). A consistent pattern of increase in melanoma risk was also associated with increase in number of MC1R variants. The risk of melanoma associated with at least two MC1R variants was 2.6-fold higher than the risk associated with only one variant (odds ratio = 5.83 [95% confidence interval = 3.60 to 9.46] vs 2.25 [95% confidence interval = 1.44 to 3.52]; Ptrend = 1.86 × 10−8). The joint analysis of MC1R variants and host phenotypes showed statistically significant associations of melanoma risk, together with MC1R variants (.0001 ≤ P ≤ .04), hair color (.006 ≤ P ≤ .06), and number of nevi (6.9 × 10−6 ≤ P ≤ .02). Conclusion Results show that MC1R variants, hair color, and number of nevi were jointly associated with melanoma risk in CDKN2A mutation carriers. This joint association may have important consequences for risk assessments in familial settings.

La régression tumorale n’est pas un facteur de risque d’atteinte du ganglion sentinelle dans les mélanomes fins (indice de Breslow ≤ 1 mm)

BACKGROUNDnThin melanomas (Breslow thickness < or = 1 mm) are considered highly curable. The aim of this study was to evaluate the correlation between histological tumour regression and sentinel lymph node (SLN) involvement in thin melanomas.nnnPATIENTS AND METHODSnThis was a retrospective single-centre study of 34 patients with thin melanomas undergoing SLN biopsy between April 1998 and January 2005.nnnRESULTSnThe study included 14 women and 20 men of mean age 56.3 years. Melanomas were located on the neck (n=3), soles (n=4), trunk (n=13) and extremities (n=14). Pathological examination showed 25 SSM, four acral lentiginous melanomas, three in situ melanomas, one nodular melanoma and one unclassified melanoma with a mean Breslow thickness of 0.57 mm. Histological tumour regression was observed in 26 over 34 cases and ulceration was found in one case. Clark levels were as follows: I (n=3), II (n=20), III (n=9), IV (n=2). Growth phase was available in 15 cases (seven radial and eight vertical). Mitotic rates, available in 24 cases, were: 0 (n=9), 1 (n=11), 2 (n=2), 3 (n=1), 6 (n=1). One patient with histological tumour regression (2.9% of cases and 3.8% of cases with regressing tumours) had a metastatic SLN. One patient negative for SLN had a lung relapse and died of the disease. Mean follow-up was 26.2 months.nnnCONCLUSIONnThe results of the present study and the analysis of the literature show that histological regression of the primary tumour does not seem predictive of higher risk of SLN involvement in thin melanomas. This suggests that screening for SLN is not indicated in thin melanomas, even those with histological regression.

Maladie de Kaposi classique, facteurs pronostiques et individualisation d’un 5e type chez les hommes ayant des rapports avec d’autres hommes (HSH) ☆

Introduction La maladie de Kaposi classique (MKC) touche principalement des sujets âges originaires du Bassin mediterraneen ou d’Europe de l’Est. L’objectif principal etait d’analyser les specificites de la MKC dans un pays de faible endemie. Materiel et methodes Etude monocentrique retrospective incluant les patients ayant une MKC consultant dans un service de dermatologie d’un CHU entre 2006xa0et juillet 2015. Fiche signaletique comportant des donnees epidemiologiques, comportementales, cliniques et biologiques remplie a l’inclusion pour determiner les parametres associes au developpement d’une MK plus severe jugee sur la necessite de recourir a un traitement systemique. Comparaison des patients HSH et heterosexuels afin de rechercher des specificites de la MK du HSH. Resultats Soixante-quatorze patients inclus, sex-ratio 6,4, âge moyen 68,9xa0ans au diagnostic. Trente-deux patients (43xa0%) etaient originaires de pays d’endemie HHV8xa0et 39 (52xa0%) y avaient sejourne plus d’un an. Les comorbites etaientxa0: diabete (21,7xa0%), HTA (52,7xa0%), psoriasis (17,6xa0%), neoplasie solide (14,8xa0%), hemopathie (6,7xa0%). La topographie de la MK etaitxa0: membres inferieurs (MI) (90,5xa0%), membres superieurs (MS) (50xa0%), ganglionnaire (5,4xa0%) et viscerale (5,4xa0%). Un lymphœdeme etait note aux MI (50xa0%) et aux MS (10,8xa0%). Une lymphopenie etait notee chez 32xa0patients (44xa0%), avec une lymphopenie CD4 (23,5xa0%), CD8 (31xa0%), CD19 (35xa0%) et NK (21,4xa0%), 14xa0% avaient une hypogammmaglobulinemie. Les HSH ( n xa0=xa021 [28,4xa0%]) etaient significativement plus jeunes (63xa0vs 71, p xa0=xa00,02), moins souvent originaires ou ayant sejourne en pays d’endemie ( p p xa0=xa00,0089). MK du HSH moins severexa0: moins de lesions cutanees ( p xa0=xa00,03) et de lymphœdeme ( p xa0=xa00,02). Plus de traitements locaux que de traitements agressifs ( p xa0=xa00,03). Les patients du groupe «xa0traitement systemiquexa0» ( n xa0=xa028 [37,8xa0%]) presentaient une atteinte plus severe (plus de lesions cutanees, de lymphœdeme, d’impotence fonctionnelle) et plus de deces de la MK ( p xa0=xa00,02). En analyse univariee, un taux de CD4xa0+xa0xa0>xa0500/mm 3 xa0etait protecteur (OR 0,11 [0,03–0,38]) et une hypogammaglobulinemie etait un facteur de risque d’evolution defavorable (OR 5,44 [1,35–27,54]). En analyse multivariee, le taux de CD4xa0et un rapport CD4/CD8xa0eleve etaient des facteurs protecteurs (OR 0,12 [0,02–0,49] et 0,59 [0,30–0,95]). Discussion Notre etude retrouve des caracteristiques de la MK similaires a celles decrites dans les pays a plus forte endemie. Celles de la MK chez les patients HSH sont differentesxa0: patients plus jeunes, contamines plus tard par voie sexuelle, MK plus indolente. Notre etude suggere qu’a l’instar de la MK associee au VIH, la lymphopenie CD4xa0au diagnostic serait associee a une evolution vers une MK plus severe necessitant un traitement systemique. Conclusion Premiere cohorte de patients suivis pour une MKC en zone de faible endemie. Proposition d’un 5 e sous-type de MKxa0: la MK des HSH. La lymphopenie CD4xa0: facteur pronostique dans la MK non VIHxa0?

Multiples nodules et vascularite à IgG4 associés à une maladie de Rosai-Dorfman

Introduction L’association maladie de Rosai-Dorfman (MDR) et maladie associee aux IgG4 (IgG4-M) est debattuexa0; nous en rapportons un cas. Observation Un homme de 35xa0ans presentait brutalement et isolement de multiples nodules du tronc et des membres et de petites adenopathies axillaires. Le bilan biologique et auto-immun etait normalxa0; les serologies VIH, HTLV, VHB, VHC, TPHA et VDRL, le taux d’enzyme de conversion de l’angiotensine, la biopsie des glandes salivaires, le test Quantiferon ® , la recherche de bacilles de Hansen etaient negatifs. Il existait une hyperglobulinemie polyclonale avec elevation des IgG4 seriques a 28xa0g/l (Nxa0=xa00,0392–0,864). La biopsie cutanee montrait un infiltrat dermique lymphoplasmocytaire reactionnel et histiocytaire (PS100+, CD1a-) associe a une emperipolese, des amas de plasmocytes polytypiques IgG4 pericapillaires (> 200/HPF et ratio IgG4/IgGxa0=xa0100xa0%). Au sein du ganglion axillaire d’architecture conservee existait un infiltrat plasmocytaire IgG4 polytypique (> 100 plasmocytes/HPF, ratio IgG4/IgGxa0=xa0100xa0%). La biopsie d’un purpura transitoire des membres inferieurs montrait une vascularite leucocytoclasique avec depots d’IgG, IgG4 et C3 dans les parois des capillaires dermiques. Les colorations speciales, les recherches de clonalite et de l’HHV8 (peau, ganglion, sang) etaient negatives. Scanner et TEP-scanner trouvaient un epaississement cutane du dos hypermetabolique, des ganglions axillaires et iliaques moderement hypermetaboliques, sans autre anomalie. Le diagnostic de MRD cutanee associee a une IgG4-M cutaneo-ganglionnaire etait pose devant les donnees histologiques et l’elevation majeure des IgG4 seriques. La prednisone (0,6xa0mg/kg/j) et le thalidomide (100xa0mg/j) etaient introduits, entrainant la disparition des nodules et la diminution du taux serique des IgG4 a 5,5xa0g/L en 5 mois. Discussion L’IgG4-M, maladie fibro-inflammatoire rare de l’homme d’âge moyen, touche tous les organes de facon isolee ou systemique. L’atteinte cutanee est rare et se manifeste le plus souvent par des nodules cephaliques. La specificite des criteres diagnostiques est contesteexa0: infiltrat lymphoplasmocytaire dense, fibrose storiforme, phlebite obliterante, nombre de plasmocytesxa0>xa010 a 200/HPF, ratio IgG4/IgGxa0>xa040xa0% et en l’absence de l’un de ces criteresxa0: IgG4 seriquexa0>xa01,35xa0g/L, autre organe atteint. Le traitement, non codifie, fait appel a la corticotherapie, aux immunosuppresseurs, au rituximab et au thalidomide. La MRD se manifeste par des adenopathies cervicales spontanement regressives et dans 10xa0% des cas des papulo-nodules cutanes. La physiopathologie de ces deux entites est inconnue, leur association est discutee dans la litterature dont les donnees contradictoires reposent sur des etudes histologiques sans donnees cliniques ni mention du taux d’IgG4 serique. Conclusion Ce cas illustre l’existence de l’association MDR et IgG4-M et le polymorphisme clinique de l’IgG4-M (nodules multiples non cephaliques, purpura vasculaire).

Des poils aux cheveux, description d’un nouveau syndrome paranéoplasique : le TH2PK

Introduction Les carcinomes basocellulaires (CBC) metastatiques sont exceptionnels. Nous decrivons un nouveau syndrome paraneoplasique dans le cadre d’un CBC metastatique. Observations En 2006, l’exerese complete d’un CBC retro-auriculaire droit etait realisee chez un homme âge de 60xa0ans. Apres une recidive ganglionnaire et parotidienne du CBC, traitee par curage ganglionnaire cervical droit (2N+/17N), parotidectomie et radiotherapie en 2010, apparaissaient en 2014xa0des metastases pulmonaires, pleurales et osseuses confirmees histologiquement par la biopsie pleurale. Simultanement, le patient notait une modification de l’aspect de son systeme pileux et de ses ongles. A l’examen clinique, existaient une trichomegalie, une modification des poils prenant un aspect de cheveux sur les bras, les cuisses, les fesses, le pubis et les aisselles, une pousse occipitale, prealablement alopecique, de cheveux noirs, des poils en tire-bouchon sur l’abdomen et les cuisses, une keratose pilaire. Les dosages vitaminiques (vitamines A, B12, C, D, E, K, folates) et hormonaux (GH, FSH, LH, testosteronemie totale et libre, SHBG, TSH, IGF1, PRL, delta4xa0androstenedione) etaient normaux, la serologie VIH negative. Les biopsies cutanees centrees sur un long «xa0cheveuxa0» du bras droit et sur un poil en tire-bouchon etaient normales. Apres 6xa0mois de traitement par vismodegib sans apparition d’alopecie, la maladie progressait et la symptomatologie n’etait pas modifiee. Discussion Les CBC metastatiques sont exceptionnels. Un seul cas de syndrome paraneoplasique (syndrome des anti-phospholipides) associe a un CBC est rapporte. Des modifications du systeme pileux sont observees notamment au cours de syndrome paraneoplasique (hypertrichose lanugineuse acquise) et sous therapies ciblees anti-EGFR, anti-tyrosine kinase et anti-BRAF (changement de densite, couleur et texture des cheveux, trichomegalie). L’association trichomegalie, hypertrichose des zones pileuses, pousse de cheveux noirs sur zone alopecique, keratose pilaire, poils en tire-bouchon n’a jamais ete rapportee. Son apparition concomitante a l’evolution metastatique du CBC et la normalite du bilan hormonal et vitaminique sont en faveur d’un syndrome paraneoplasique chez ce patient qui n’a, de plus, pas presente l’alopecie observee dans plus de 60xa0% des cas sous vismodegib. L’hypothese d’une anomalie de la voie de signalisation des MAP kinase peut etre envisagee par analogie avec la trichomegalie et l’hypertrichose observees sous anti-EGFR. Conclusion Le caractere exceptionnel de cette observation est lie a l’evolution metastatique du CBC associee a un nouveau syndrome paraneoplasique pour lequel nous proposons l’acronymexa0: TH2PK pour trichomegalie, hypertrichose, poils en tire-bouchon, modification de la Pigmentation des cheveux, Keratose pilaire.

Peut-on arrêter le vémurafénib en cas de réponse complète lors du traitement d’un mélanome métastatique ?

Introduction Depuis fin 2011, le vemurafenib (VMF) est indique en 1 re ligne pour traitement des melanomes metastatiques (MM) avec mutation BRAF V600 . La duree du traitement n’est, pour l’instant, pas codifiee en cas d’obtention d’une reponse complete (RC). Materiel et methodes Le VMF a ete arrete chez 7xa0patients (pts) ayant un MM de stade IV apres obtention d’une RC. Nous avons etudie les caracteristiques des pts et de leur MM avant et apres arret du VMF. Resultats Cinq femmes et 2xa0hommes, d’âge moyen de 61,7xa0ans (45–86xa0ans), etaient traites par VMF (5xa0en 1 re ligne, 1xa0en 2 e , 1xa0en 7 e ) pour un MM de stade IV (6xa0M1axa0; 1xa0M1c), avec mutation BRAF (6xa0V600Exa0; 1xa0V600xa0K). Le delai moyen de l’obtention de la RC etait de 6xa0mois (min 2–max 15). Ils etaient traites par VMF pendant, en moyenne, 21,7xa0mois (min 8,5–max 32,5). La duree moyenne de prise de VMF apres RC etait de 15,7xa0mois (min 6,5–max 27,5). Le VMF etait arrete a la demande du pt dans tous les cas apres information sur un risque de rechute. A l’arret du VMF, seul 1xa0pt recevait le VMF a pleine dose et 6xa0pts a dose reduite (720xa0a 1440xa0mg/j) pour toxicite. La duree moyenne du suivi apres arret du VMF etait de 12xa0mois (min 4–max 20), avec surveillance clinico-radiologique tous les 2xa0mois pendant 6xa0mois puis tous les 3xa0mois. Cinq pts (71,4xa0%) n’ont pas presente de rechute. Un pt (86xa0ans) est decede 15xa0mois apres arret du VMF sans rechute. Deux pts ont rechutexa0: l ’ un 3xa0mois apres arret du VMF, avec un stade M1a, a ete traite par dabrafenib avec RC en 2xa0moisxa0; le second 8,5xa0mois apres arret du VMF, avec un stade M1b, a ete traite par chirurgie puis pembrolizumab avec reponse partielle. Discussion Le VMF est un traitement efficace des MM avec mutation BRAF V600 xa0avec un taux de reponse de 50xa0% et une survie moyenne de 16xa0mois. Une RC est obtenue dans 6xa0% des cas. Dans les etudes publiees, l’arret du VMF est indique en cas de progression ou d’effets secondaires graves. Il n’y a pas de donnees actuellement, en cas de RC, sur la duree optimale du traitement par VMF ni sur l’evolution en cas d’arret du VMF. Notre etude montre, avec un suivi moyen de 12xa0mois apres arret du VMF, que la RC se maintient chez 71,4xa0% des pts. Cette RC a ete obtenue chez des pts qui etaient en majorite de stade M1a et en depit d’une reduction de dose du VMF pour toxicite. La maladie des 2xa0pts ayant eu une rechute a pu etre a nouveau controlee a la reprise d’un traitement qui, dans 1xa0cas, etait aussi un inhibiteur de BRAF. Notre etude est interessante compte tenu, d’une part, de l’absence de donnee actuelle sur l’arret du VMF en cas de RC et, d’autre part, de nos resultats encourageants avec une majorite de pts se maintenant en RC apres arret du VMF. Conclusion Le VMF permet d’obtenir des RC en cas de MM mute BRAF. Notre etude permet d’envisager l’arret du VMF en cas de RC apres information du pt et avec surveillance rapprochee. La duree optimale du traitement par VMF apres obtention d’une RC reste a preciser.

Prise en charge des formes familiales de tumeurs rares : melanomes familiaux et primitifs multiples

The development of multiple primary melanomas, in a familial setting or in a patient, is rare and is observed in about ten per cent of patients with melanomas. These patients and their families represent high-risk groups for the development of new melanomas, which justifies offering them a clinical follow-up aimed at diagnosing new tumours early and informing them on ultraviolet light protection. Indeed, it has been demonstrated in these families that melanoma development results from an interaction between genetic and environmental factors. The follow-up of the families identifies new cutaneous melanomas with a median thickness associated with a favourable prognosis. A test has been made available for the identification of a germline mutation in the familial melanoma predisposing genes. The benefit of this genetic test for the management of the families is under evaluation.RésuméLa survenue, au sein d’une même famille ou chez un même malade, de mélanomes primitifs multiples est observée chez environ dix pour cent des malades. Ces patients et leurs familles constituent des groupes à risque pour la survenue de nouveaux mélanomes, ce qui justifie de leur proposer une surveillance clinique destinée à porter un diagnostic précoce et à les informer sur l’intérêt de la protection des rayonnements ultraviolets. Dans ces familles, en effet, le développement du mélanome résulte d’une interaction entre les facteurs génétiques et d’environnement. Leur surveillance découvre des mélanomes de faible épaisseur médiane qui est de bon pronostic. Il est actuellement possible de chercher par un prélèvement sanguin, une mutation germinale dans les gènes connus pour prédisposer au mélanome familial. L’utilité du test génétique pour la surveillance de ces familles est à l’étude.

Ostéosarcome extrasquelettique d'emblée métastatique révélé par une masse occipitale

BACKGROUNDnExtraskeletal osteosarcoma is a rare mesenchymatous tumour occurring in adults aged over 50 years and is located mainly in the limbs or retroperitoneum. We report a case of metastatic extraskeletal osteosarcoma revealed by a cutaneous occipital tumour site.nnnCASE-REPORTnA 53-year-old woman was admitted for dyspnea and weight loss. An occipital tumour, noticed for one year by the patient, was discovered. It was freely movable on the bone, of hard consistency and responsible for alopecia. In addition to left-sided pleural effusion, a chest CAT revealed a large mass in the left lung, including areas of necrosis and calcifications with intracardiac extension. Histological examination of biopsies of the skin and of pulmonary and intracardiac lumps showed an osteosarcomatous proliferation. No primary osteosarcoma was found in the bones. A diagnosis was made of metastatic extraskeletal osteosarcoma. Intravenous chemotherapy was given followed by radiotherapy. After a six-month stabilization period, the disease progressed.nnnDISCUSSIONnExtraskeletal cutaneous locations of osteosarcoma are extremely rare. They may comprise either the primary tumour or a metastatic lesion. In this patient, the immediately metastatic nature of the disease was a poor prognostic factor for this high-grade sarcoma.