Ma Wörns

A genetic basis for IFN-γ production and T-bet expression in humans

Th1 and Th2 cytokines secreted by polarized effector T cells play a pivotal role in the development of autoimmune and allergic diseases. However, the genetic basis of cytokine production by T lymphocytes in humans is poorly understood. In this study, we investigated the genetic contribution to cytokine production and regulation of T cell-specific transcription factors in a prospective twin study. We found a substantial genetic contribution to the production of Th1 cytokines such as IFN-γ and TNF-α with heritabilities of 0.85 (95% confidence intervals, 0.74–0.95) and 0.72 (0.50–0.93), respectively, whereas no genetic influence on production of the Th2 signature cytokine IL-4 was observed. Furthermore, the intrapair variability in IFN-γ production by isolated T cells was lower in monozygotic than in dizygotic twins. In contrast to GATA-3, NFAT, and NF-κB, intrapair variability of T-bet, the master transcription factor of Th1 cells, was very low among monozygotic and high among dizygotic twins, indicative of a strong genetic influence on T-bet (heritability 0.93, 95% confidence interval, 0.84–1.0). Our data provide novel insights into the genetic regulation of human Th cell polarization. These data suggest that signature cytokines and cytokine signaling events of Th1 rather than Th2 cells are genetically determined and implicate that Th2-associated diseases in humans might be due to genetic variations in Th1 cytokine regulation via T-bet. This concept is highlighted by the recent finding that inactivation of the T-bet gene in mice results in development of clinical hallmark features of asthma.

Therapie des hepatozellulären Karzinoms

ZusammenfassungDas hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mittlerweile die häufigste Todesursache bei Patienten mit Leberzirrhose. Es ist damit zurechnen, dass die Inzidenz in den kommenden Jahren auch in der westlichen Welt weiter steigt. Aufgrund einer unzureichenden Überwachung von Risikopatienten wird die Erkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Im Zusammenspiel mit der in den meisten Fällen zugrunde liegenden Leberzirrhose resultieren hieraus die eingeschränkten Behandlungsoptionen und die schlechte Prognose vieler Patienten. Umso wichtiger ist eine stadiengerechte Beurteilung und interdisziplinäre Therapieentscheidung an erfahrenen Zentren. Unter Berücksichtigung der potenziell kurativen (Resektion, Lebertransplantation, lokale Ablation) und palliativen Therapieansätze (transarterielle Verfahren, Sorafenib) ist ein individualisiertes Gesamtkonzept möglich. Es ist zu hoffen, dass sich die Prognose von Patienten mit HCC durch eine verbesserte Prävention, konsequente Überwachung, multimodale Therapiekonzepte und eine Ausweitung der personalisierten Medizin in naher Zukunft deutlich verbessern wird.AbstractToday, hepatocellular carcinoma (HCC) represents the leading cause of death in patients with liver cirrhosis; in most western countries the incidence is also expected to increase further. Due to insufficient surveillance of patients at risk, most cases are diagnosed in an intermediate to advanced stage, leading—together with the underlying liver cirrhosis—to limited therapeutic options and a dismal prognosis. Therefore, classification according to stage and interdisciplinary treatment decisions in experienced centers are of paramount importance to provide an individualized treatment plan when considering potentially curative (resection, liver transplantation, local ablation) and palliative (transarterial approaches, sorafenib) treatment options. There is hope that the prognosis of patients with HCC can be improved in the near future by better prevention, stringent surveillance, multimodality treatment approaches, and an expansion of personalized medicine.

Therapy of hepatocellular carcinoma

ZusammenfassungDas hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mittlerweile die häufigste Todesursache bei Patienten mit Leberzirrhose. Es ist damit zurechnen, dass die Inzidenz in den kommenden Jahren auch in der westlichen Welt weiter steigt. Aufgrund einer unzureichenden Überwachung von Risikopatienten wird die Erkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Im Zusammenspiel mit der in den meisten Fällen zugrunde liegenden Leberzirrhose resultieren hieraus die eingeschränkten Behandlungsoptionen und die schlechte Prognose vieler Patienten. Umso wichtiger ist eine stadiengerechte Beurteilung und interdisziplinäre Therapieentscheidung an erfahrenen Zentren. Unter Berücksichtigung der potenziell kurativen (Resektion, Lebertransplantation, lokale Ablation) und palliativen Therapieansätze (transarterielle Verfahren, Sorafenib) ist ein individualisiertes Gesamtkonzept möglich. Es ist zu hoffen, dass sich die Prognose von Patienten mit HCC durch eine verbesserte Prävention, konsequente Überwachung, multimodale Therapiekonzepte und eine Ausweitung der personalisierten Medizin in naher Zukunft deutlich verbessern wird.AbstractToday, hepatocellular carcinoma (HCC) represents the leading cause of death in patients with liver cirrhosis; in most western countries the incidence is also expected to increase further. Due to insufficient surveillance of patients at risk, most cases are diagnosed in an intermediate to advanced stage, leading—together with the underlying liver cirrhosis—to limited therapeutic options and a dismal prognosis. Therefore, classification according to stage and interdisciplinary treatment decisions in experienced centers are of paramount importance to provide an individualized treatment plan when considering potentially curative (resection, liver transplantation, local ablation) and palliative (transarterial approaches, sorafenib) treatment options. There is hope that the prognosis of patients with HCC can be improved in the near future by better prevention, stringent surveillance, multimodality treatment approaches, and an expansion of personalized medicine.

Therapie des hepatozellulären Karzinoms@@@Therapy of hepatocellular carcinoma

ZusammenfassungDas hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mittlerweile die häufigste Todesursache bei Patienten mit Leberzirrhose. Es ist damit zurechnen, dass die Inzidenz in den kommenden Jahren auch in der westlichen Welt weiter steigt. Aufgrund einer unzureichenden Überwachung von Risikopatienten wird die Erkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Im Zusammenspiel mit der in den meisten Fällen zugrunde liegenden Leberzirrhose resultieren hieraus die eingeschränkten Behandlungsoptionen und die schlechte Prognose vieler Patienten. Umso wichtiger ist eine stadiengerechte Beurteilung und interdisziplinäre Therapieentscheidung an erfahrenen Zentren. Unter Berücksichtigung der potenziell kurativen (Resektion, Lebertransplantation, lokale Ablation) und palliativen Therapieansätze (transarterielle Verfahren, Sorafenib) ist ein individualisiertes Gesamtkonzept möglich. Es ist zu hoffen, dass sich die Prognose von Patienten mit HCC durch eine verbesserte Prävention, konsequente Überwachung, multimodale Therapiekonzepte und eine Ausweitung der personalisierten Medizin in naher Zukunft deutlich verbessern wird.AbstractToday, hepatocellular carcinoma (HCC) represents the leading cause of death in patients with liver cirrhosis; in most western countries the incidence is also expected to increase further. Due to insufficient surveillance of patients at risk, most cases are diagnosed in an intermediate to advanced stage, leading—together with the underlying liver cirrhosis—to limited therapeutic options and a dismal prognosis. Therefore, classification according to stage and interdisciplinary treatment decisions in experienced centers are of paramount importance to provide an individualized treatment plan when considering potentially curative (resection, liver transplantation, local ablation) and palliative (transarterial approaches, sorafenib) treatment options. There is hope that the prognosis of patients with HCC can be improved in the near future by better prevention, stringent surveillance, multimodality treatment approaches, and an expansion of personalized medicine.

Combination therapy with Adefovir and Entecavir is well tolerated and effective in Lamivudine-resistant chronic Hepatitis B

Methods: 26 patients (pts) (23 male/3 female, age 49.3 (27.7–72.2yrs) with chronic hepatitis B (13 pts HBeAg pos) who were pretreated with and resistant to lamivudine received combination therapy with entecavir 1mg and adefovir 10mg daily. 9 pts (33%) had cirrhosis, none of them decompensated (MELD score 9, (6–13)); The mean duration of lamivudine pretreatment was 23 months (2–122 mo). In 10 pts lamivudine had been stopped or changed to another treatment more than 24 wks before the start of this study. 8 (30%) were switched directly from lamivudine monotherapy (5 pts) or combination therapy with lamivudine and adefovir (3 pts) to combination therapy with entecavir and adefovir. Lamivudine resistance was determined by virological or biochemical non-response or break-through during lamivudine treatment. In addition, mutational analysis was performed; lamivudine resistance mutations were found in all patients and were an inclusion criterion. No adefovir resistance mutations were detectable. Results: At the start of combination therapy ALT was normal in 12 pts (43%), 10 had elevated ALT (3 pts not tested). ALT levels ranged between 0.36–10.3 *ULN (mean 1.9 * ULN). HBV-DNA was 87–6.4 * 108 copies/ml (mean 5.2 * 107 copies/ml; TaqMan PCR). Follow-up data (HBV DNA, week 12–24) was available of 19 pts. After 12 to 24 wks 43% of patients had normal ALT values (range 0.38–4.78, mean 1.4 * ULN). In 6 pts HBV-DNA was below detection level (70 copies/ml, TaqMan PCR), in 7 pts viral load was detectable but reduced by at least 2 log, 3 pts showed no virological response. 1 patient was switched to another therapeutic regimen because of biochemical non-response (ALT >2*ULN after 24 wks), 1 patient was switched because of a viral load >103 after 24 wks. No major side effects were observed due to combination therapy with entecavir and adefovir for up to 1 year. None of the patients showed signs of progression or complications due to chronic liver disease or cirrhosis. Conclusion: This study suggests that combination therapy with entecavir and adefovir is well tolerated and effective in lamivudine-resistant chronic hepatitis B and should thus be considered as a treatment option for those patients.

Molekulare Pathogenese des Leberzellkarzinoms

ZusammenfassungDas hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört weltweit zu den häufigsten Tumoren des Menschen. Da das HCC häufig erst spät diagnostiziert wird und gleichzeitig in über 80% eine Leberzirrhose als begleitende Grunderkrankung vorliegt, bestehen nur eingeschränkte Behandlungsoptionen mit zum Teil marginalem klinischem Benefit. Die molekularen und zellulären Mechanismen der Hepatokarzinogenese sind bislang nur unzureichend verstanden. Diese Übersichtsarbeit fasst den aktuellen Wissensstand zur molekularen Pathogenese des HCCs zusammen. Neben genetischen und epigenetischen Veränderungen wird auf die am häufigsten betroffenen intrazellulären Signalwege sowie die sich hieraus ergebenden therapeutischen Optionen eingegangen. Es ist zu hoffen, dass unter Ausweitung der Genexpressionsanalyse zunehmend gezieltere Therapien etabliert werden und damit eine Verlängerung der Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem HCC erzielt werden kann.AbstractHepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common and lethal malignant tumours worldwide in the human population. Due to late diagnosis and underlying liver cirrhosis in more than 80% of cases, only limited treatment options with marginal clinical benefit are available. The present understanding of the molecular and cellular mechanisms of hepatocarcinogenesis is only fragmentary. This review summarises current knowledge of the molecular pathogenesis of HCC focusing on genetic/epigenetic phenomena and the most critical signalling pathways. In addition, potential targeted therapies are highlighted. There is room for hope that expansion of genomic expression profiling will result in optimized therapies and extended survival in patients with advanced HCC.