Margrit Fässler

Differential Effectiveness of Placebo Treatments: A Systematic Review of Migraine Prophylaxis

IMPORTANCE When analyzing results of randomized clinical trials, the treatment with the greatest specific effect compared with its placebo control is considered to be the most effective one. Although systematic variations of improvements in placebo control groups would have important implications for the interpretation of placebo-controlled trials, the knowledge base on the subject is weak. OBJECTIVE To investigate whether different types of placebo treatments are associated with different responses using the studies of migraine prophylaxis for this analysis. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS We searched relevant sources through February 2012 and contacted the authors to identify randomized clinical trials on the prophylaxis of migraine with an observation period of at least 8 weeks after randomization that compared an experimental treatment with a placebo control group. We calculated pooled random-effects estimates according to the type of placebo for the proportions of treatment response. We performed meta-regression analyses to identify sources of heterogeneity. In a network meta-analysis, direct and indirect comparisons within and across trials were combined. Additional analyses were performed for continuous outcomes. EXPOSURE Active migraine treatment and the placebo control conditions. MAIN OUTCOMES AND MEASURES Proportion of treatment responders, defined as having an attack frequency reduction of at least 50%. Other available outcomes in order of preference included a reduction of 50% or greater in migraine days, the number of headache days, or headache score or a significant improvement as assessed by the patients or their physicians. RESULTS Of the 102 eligible trials, 23 could not be included in the meta-analyses owing to insufficient data. Sham acupuncture (proportion of responders, 0.38 [95% CI, 0.30-0.47]) and sham surgery (0.58 [0.37-0.77]) were associated with a more pronounced reduction of migraine frequency than oral pharmacological placebos (0.22 [0.17-0.28]) and were the only significant predictors of response in placebo groups in multivariable analyses (P = .005 and P = .001, respectively). Network meta-analysis confirmed that more patients reported response in sham acupuncture groups than in oral pharmacological placebo groups (odds ratio, 1.88 [95% CI, 1.30-2.72]). Corresponding analyses for continuous outcomes showed similar findings. CONCLUSIONS AND RELEVANCE Sham acupuncture and sham surgery are associated with higher responder ratios than oral pharmacological placebos. Clinicians who treat patients with migraine should be aware that a relevant part of the overall effect they observe in practice might be due to nonspecific effects and that the size of such effects might differ between treatment modalities.

Placebo interventions, placebo effects and clinical practice.

This article reviews the role of placebo interventions and placebo effects in clinical practice. We first describe the relevance of different perspectives among scientists, physicians and patients on what is considered a placebo intervention in clinical practice. We then summarize how placebo effects have been investigated in randomized controlled trials under the questionable premise that such effects are produced by placebo interventions. We further discuss why a shift of focus from the placebo intervention to the overall therapeutic context is necessary and what research methods can be used for the clinical investigation of the relevance of context effects. In the last part of the manuscript, we discuss why placebo or context effects are seen as positive in clinical practice when they are associated with active treatments, while placebo interventions pose major ethical and professional problems and have to be avoided.

Widespread use of pure and impure placebo interventions by GPs in Germany

AIM To collect data on the use of placebo interventions by GPs in Germany. METHODS A questionnaire was mailed to 400 randomly selected GPs in Bavaria. Non-responders were reminded by telephone after 4 weeks and were given a second copy of the questionnaire after a further 3 weeks. RESULTS In all, 208 completed questionnaires were returned. The majority of GPs (88%) have used a placebo at least once in their practice; 45% have used pure placebos, such as saline injections and sugar pills, at least once last year; the median frequency of use was 5 [interquartile range (IQR), 2-10]. The use of impure placebos during the past year was more common: 76% of GPs have used impure placebos, i.e. medical interventions that have pharmacological or physical activity but have no intrinsic effect (e.g. pharmacological or physical action) on the patients disease or its symptoms, with a median frequency of 20 times per year (IQR, 10-50). The main reason for the use of placebo was a possible psychological effect, followed by the expectation of patients to receive a treatment. For the majority of GPs placebo interventions were ethically justified if they were used for a possible psychological effect. CONCLUSIONS Placebo interventions are a widely accepted part of medical treatment in German general practices and are used primarily for their psychological effects. Impure placebos are used much more frequently than pure placebos.

Metamizole-Associated Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis

Background Metamizole is used to treat pain in many parts of the world. Information on the safety profile of metamizole is scarce; no conclusive summary of the literature exists. Objective To determine whether metamizole is clinically safe compared to placebo and other analgesics. Methods We searched CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, and several clinical trial registries. We screened the reference lists of included trials and previous systematic reviews. We included randomized controlled trials that compared the effects of metamizole, administered to adults in any form and for any indication, to other analgesics or to placebo. Two authors extracted data regarding trial design and size, indications for pain medication, patient characteristics, treatment regimens, and methodological characteristics. Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and dropouts were assessed. We conducted separate meta-analyses for each metamizole comparator, using standard inverse-variance random effects meta-analysis to pool the estimates across trials, reported as risk ratios (RRs). We calculated the DerSimonian and Laird variance estimate T2 to measure heterogeneity between trials. The pre-specified primary end point was any AE during the trial period. Results Of the 696 potentially eligible trials, 79 trials including almost 4000 patients with short-term metamizole use of less than two weeks met our inclusion criteria. Fewer AEs were reported for metamizole compared to opioids, RR = 0.79 (confidence interval 0.79 to 0.96). We found no differences between metamizole and placebo, paracetamol and NSAIDs. Only a few SAEs were reported, with no difference between metamizole and other analgesics. No agranulocytosis or deaths were reported. Our results were limited by the mediocre overall quality of the reports. Conclusion For short-term use in the hospital setting, metamizole seems to be a safe choice when compared to other widely used analgesics. High-quality, adequately sized trials assessing the intermediate- and long-term safety of metamizole are needed.

Use of Placebos and Nonspecific and Complementary Treatments by German Physicians - Rationale and Development of a Questionnaire for a Nationwide Survey

Background: We are performing a nationwide survey in a random sample of German general practitioners (GPs), orthopedists, and internists on the use of placebos and nonspecific as well as complementary treatments and their association with basic professional attitudes. In this article we explain the theoretical considerations behind the study approach and the development of the questionnaire. Methods: Based on a systematic review of published surveys, own surveys on the topic, and on theoretical considerations we developed a preliminary version of a 4-page questionnaire that was tested for feasibility in a convenience sample of 80 participants of a general medical education event. We also performed cognitive interviews with 8 physicians to investigate whether the questions were understood adequately. Results: The questions on typical placebos and complementary treatments were well understood and easy to answer for participants. Discussions about the phrasing of questions on nonspecific treatments during interview reflected the vagueness of this concept; but this did not seem to create major problems when answering the related questions. The original questions regarding basic professional attitudes partly were not understood in the manner intended. The relevant questions were modified but the interviews suggest that these issues are difficult to grasp in a quantitative survey. Conclusion: Our testing procedures suggest that our questionnaire is well-suited to investigate our questions with some limitations regarding the issue of basic professional attitudes.

Neue Trends bei alten Themen - alte Themen in neuen Trends

Background: Acupuncture is frequently used to treat seasonal allergic rhinitis (SAR) despite limited scientific evidence. Objective: To evaluate the effects of acupuncture in patients with SAR. Design: Randomized, controlled multicenter trial. (ClinicalTrials.gov: NCT00610584) Setting: 46 specialized physicians in 6 hospital clinics and 32 private outpatient clinics. Patients: 422 persons with SAR and IgE sensitization to birch and grass pollen. Intervention: Acupuncture plus rescue medication (RM) (cetirizine) (n = 212), sham acupuncture plus RM (n = 102), or RM alone (n = 108). Twelve treatments were provided over 8 weeks in the first year. Measurements: Changes in the Rhinitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) overall score and the RM score (RMS) from baseline to weeks 7 and 8 and week 16 in the first year and week 8 in the second year after randomization, with predefined noninferiority margins of –0.5 point (RQLQ) and –1.5 points (RMS). Results: Compared with sham acupuncture and with RM, acupuncture was associated with improvement in RQLQ score (sham vs. acupuncture mean difference, 0.5 point (97.5% CI, 0.2 to 0.8 point; P<0.001); RM vs. acupuncture mean difference, 0.7 point (97.5% CI, 0.4 to 1.0 point; P<0.001)) and RMS (sham vs. acupuncture mean difference, 1.1 points (97.5% CI, 0.4 to 1.9 points; P<0.001); RM vs. acupuncture mean difference, 1.5 points (97.5% CI, 0.8 to 2.2 points; P<0.001)). There were no differences after 16 weeks in the first year. After the 8-week follow-up phase in the second year, small improvements favoring real acupuncture over the sham procedure were noted (RQLQ mean difference, 0.3 point (95% CI, 0.03 to 0.6 point; P = 0.032); RMS mean difference, 1.0 point (95% CI, 0.2 to 1.9 points; P = 0.018)). Limitation: The study was not powered to detect rare adverse events, and the RQLQ and RMS values were low at baseline. Conclusion: Acupuncture led to statistically significant improvements in disease-specific quality of life and antihistamine use measures after 8 weeks of treatment compared with sham acupuncture and with RM alone, but the improvements may not be clinically significant.

Alois Stacher - † 20. Juli 2013

Accessible online at: www.karger.com/fok Fax +49 761 4 52 07 14 Information@Karger.com www.karger.com Nachruf Alois Stacher Alois Stacher wurde am 16.02.1925 in Wien geboren. Dort besuchte er die Volksschule und das humanistische Gymnasium und legte im Jahr 1943 die Reifeprüfung ab. Anschließend wurde er zur Deutschen Wehrmacht eingezogen und am 27.04.1945 schwerst verwundet. Nach einem mehr als 2-jährigen Aufenthalt in einem amerikanischen Lazarett kam er im Jahre 1947 nach Wien zurück, wo er noch im selben Jahr mit dem Medizinstudium begann. Das Studium schloss er am 15.07.1952 mit der Promotion zum Doktor der Humanmedizin ab. Seine erste Tätigkeit als Arzt begann er im Wiener HanuschKrankenhaus, das sein gesamtes ärztliches Berufsleben bis zum Ende seiner aktiven Tätigkeit prägte. Im Jahre 1959 erhielt er die Facharztanerkennung für Innere Medizin. In der Folge widmete sich Stacher vor allem der Hämatologie. Seine erfolgreiche wissenschaftliche Tätigkeit auf diesem Gebiet war die Grundlage für die Habilitation im Fach Innere Medizin und die Ernennung zum Titularprofessor im Jahre 1973. Von 1975 bis 1990 leitete er das hämatologisch-onkologische Zentrum am Hanusch-Krankenhaus sowie das Ludwig Boltzmann-Institut für Leukämieforschung und Hämatologie, das dem Krankenhaus von 1968 bis 1993 angegliedert war. Schwerpunkt der wissenschaftlichen Tätigkeit von Stacher war in dieser Zeit die Leukämieund Lymphomforschung, mit der er sich auch international einen wissenschaftlichen Ruf erworben hat. In der Bevölkerung Wiens war Stacher vor allem durch seine gesundheitspolitische Tätigkeit bekannt. Im Jahr 1973 wurde er zum amtsführenden Stadtrat für Gesundheit und Soziales der Stadt Wien gewählt und übte das Amt bis zum Ende des Jahres 1989 aus. Dabei konzentrierte er sich auf den Ausbau des Sozialwesens und die Reorganisation der Wiener Spitäler. In diesem Rahmen initiierte er auch eine international anerkannte Psychiatriereform. Wie dem Verfasser des vorliegenden Nachrufs aus persönlichen Gesprächen bekannt ist, hat das Gelingen dieser Reform sowie die Errichtung eines modernen Spitals mit der Bezeichnung «Sozialmedizinisches Zentrum Ost» (Donauspital) im 22. Wiener Gemeindebezirk Stacher mit Stolz und Befriedigung erfüllt. Stacher hatte aber auch noch zahlreiche andere Funktionen inne, von denen nachfolgend nur die wichtigsten genannt werden sollen: – Präsident des Landesverbandes Wien des Österreichischen Roten Kreuzes 1973–1989 – Präsident des «Medizinisch-Wissenschaftlichen Fonds des Bürgermeisters der Bundeshauptstadt Wien» 1978–1989 – Präsident des Kuratoriums für psychosoziale Dienste in Wien 1979–1989 – Gründer und Präsident des Wiener Krankenanstaltenverbandes 1975–1989 – Vizepräsident der Krankenhausberatungsagentur des Gesundheitsministeriums 1988–1989 – stellvertretender Vorsitzender des «Fonds Gesundes Österreich» 1974–1989 – Mitglied des Kuratoriums des «Kardinal Innitzer-Studienfonds» 1974–1989 – Mitglied des «Kuratoriums der Hochschuljubiläumsstiftung» 1976–1989 – Mitglied des Vereinsausschusses des «Rudolfiner-Vereins», der die älteste Krankenpflegeschule Europas vor der Schließung bewahrte. Wer Stacher kannte weiß, dass er all diese Aufgaben nicht nur formal ausfüllte, sondern aktiv mitgestaltete und mit seiner Persönlichkeit prägte. Angesichts seiner vielfältigen Verantwortungen und seines medizinischen Hintergrunds als streng naturwissenschaftlich orientierter Hämatoonkologe erscheint es besonders bemerkenswert, dass Stacher sich immer auch für die Belange einer ganzheitlichen Medizin interessiert und aktiv eingesetzt hat. Er betonte in persönlichen Gesprächen immer wieder, dass die Medizin während seines Studiums und zu Beginn seiner ärztlichen Tätigkeit zu einem erheblichen Anteil traditionelle Erfahrungsheilkunde war. Begriffe wie Komplementäroder Alternativmedizin existierten zu dieser Zeit noch nicht, sondern entwickelten sich aus einer Situation, in der erkannt wurde, dass die sogenannte Schulmedizin nicht in der Lage war, alle gesundheitlichen Probleme zu lösen. Stacher wies immer wieder auf die etwas paradoxe Situation hin, dass einerseits die naturwissenschaftlich orientierte Medizin beeindruckende Fortschritte zum Wohl der Patienten verzeichnete, andererseits aber die Zufriedenheit der Menschen mit dem GesundAlois Stacher – † 20. Juli 2013 heitsangebot nicht proportional dazu anstieg. Dies waren die wichtigsten Beweggründe dafür, dass Stacher sich schon seit Beginn seiner ärztlichen Tätigkeit auch für Denkweisen und Methoden interessiert hat, die nicht ausschließlich der Schulmedizin zugeordnet werden können. Der erste Kontakt Stachers mit komplementärmedizinischen Methoden war die Neuraltherapie, der bald darauf die Akupunktur und die Homöopathie folgten. Eine weitere Motivation für die Auseinandersetzung mit diesen Methoden war sein Interesse an der Regulationsmedizin und der Matrix. Eine Folge seines Interesses an diesen Themen war die Gründung des «Wiener Teams», das von Namen wie Otto Bergsmann, Johannes Bischko, Franz Hopfer, Gottfried Kellner, Rudolf Maresch, Felix Perger und Alfred Pischinger geprägt war und Forschungsaktivitäten auf den genannten Gebieten entfaltet hat. Den Anreiz zur Gründung der «Wiener Internationalen Akademie für Ganzheitsmedizin» (GAMED) im Jahre 1988 gab ein von Stacher organisierter internationaler Kongress in Wien über Ganzheitsmedizin. Damit verfolgte er das Ziel, eine vorurteilslose Diskussion und den Dialog verschiedener Denkrichtungen zu fördern. Das grundlegende Anliegen der GAMED ist eine Verbindung zwischen naturwissenschaftlich fundierter universitärer Medizin und der Erfahrungsheilkunde unter Berücksichtigung der psychischen und geistigen Aspekte sowie komplexer und regulativer Prozesse. Stacher hat immer auf die Wichtigkeit der postgradualen Ausbildung und der wissenschaftlichen Tätigkeit hingewiesen. Er war auch Mitbegründer der Zeitschrift Forschende Komplementärmedizin, wodurch die Möglichkeit zur Publikation von Arbeiten auf dem Gebiet der Komplementärmedizin geschaffen wurde. Die wissenschaftliche Tätigkeit Stachers manifestierte sich in der Herausgabe und Autorschaft von 26 wissenschaftlichen Pr oo f