Micha Nübling

Sensitivity of HCV RNA and HIV RNA blood screening assays

BACKGROUND: The FDA requirement for sensitivity of viral NAT methods used in blood screening is a 95‐percent detection limit of 100 copies per mL, whereas the NAT screening system should have a sensitivity of at least 5000 copies per mL per individual donation. According to the Common Technical Specifications of the European Directive 98/79/EC for in vitro diagnostics, viral standard dilutions (calibrated against the WHO standard) should be tested at least 24 times for a statistically valid assessment of the 95‐percent detection limit.

Prevalance of hepatitis C virus in plasma pools and the effectiveness of cold ethanol fractionation

Screening blood donations for antibodies against hepatitis C virus (HCV) greatly reduces the risk of transmitting HCV by transfusions. However, despite such screening programs, plasma pools still contain a high percentage of HCV ribonucleic acid as determined by polymerase chain reaction. This result would not be alarming if the procedures for producing blood products included steps to inactivate or remove HCV. Although this appeared to be the case for all blood products, such as coagulation factors and most immunoglobulins, which are subjected to an inactivation step, the effectiveness of the cold ethanol fractionation process still needed to be determined. In validation experiments using bovine viral diarrhea virus as a model virus for HCV, we demonstrated that the Cohn-Oncley cold ethanol fractionation process neither inactivated nor removed this virus sufficiently. Our observations may help to explain how HCV was transmitted to a number of recipients of intravenous immunoglobulin.

Nukleinsäure-Amplifikationstests für HIV, HBV und HCV bei Gewebespendern: Sinnvoll oder überflüssig?

Mit der Umsetzung der EU-Richtlinien 2004/23/EG und 2006/17/EG im Gewebegesetz sowie den begleitenden Verordnungen (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung, Transplantationsgesetz-Gewebeverordnung) wurden die grundlegenden Anforderungen an die Virussicherheit der Gewebespenden allgemein definiert. Während infektionsserologische Testungen (Anti-HIV 1/2, Anti-HCV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen, Treponema-pallidum-Hämagglutinationsassay) vorgeschrieben sind, wird der Nukleinsäure-Nachweis für HIV, HBV und HCV nicht explizit gefordert. Anhand in der Literatur berichteter Virusübertragungen, gewebespezifischer Besonderheiten sowie Herstellungs- und gegebenenfalls Inaktivierungsverfahren wird eine Bewertung des Stellenwertes des HIV/HCV/HBV-Nachweises mittels Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) bei Spendern unterschiedlicher Gewebe vorgenommen und mit den Erfahrungen des Blutspendewesens verglichen. Muskuloskelettale Gewebe besitzen infolge des zumeist hohen Blutgehalts der Gewebe, des umfangreichen Entnahmespektrums, der bisher beschriebenen Übertragungen, der unterschiedlichen Herstellungsverfahren sowie der hohen Spender-Empfänger-Ratio ein signifikantes Risiko, HIV/HCV/HBV zu übertragen. Daher sollte bei Spendern muskuloskelettaler Gewebe, die keinem effektiven Virusinaktivierungsverfahren unterzogen werden, eine HIV-, HBV- und HCV-NAT-Testung erfolgen. Kardiovaskuläres Gewebe hat bei Durchführung der serologischen Testung ein sehr geringes Restrisiko der HIV/HCV/HBV-Übertragung. Aufgrund der fehlenden Möglichkeit einer effektiven Virusinaktivierung (Erhalt der Gewebemorphologie) und der Spender-Empfänger-Ratio von bis zu 1:10 sollte die HIV-, HCV- und HBV-NAT jedoch als zusätzliche Sicherheitsmaßnahme erfolgen. Augenhornhäute besitzen aus physiologisch-morphologischer sowie epidemiologischer Sicht das geringste HIV/HCV/HBV-Übertragungsrisiko, jedoch sollte die HCV-NAT durchgeführt werden. Eine Quarantänelagerung der Gewebe eines Spenders kann bei negativem Ergebnis der HIV/HCV/HBV-NAT grundsätzlich entfallen. Aufgrund der vielfältigen Synergieeffekte mit der Transfusionsmedizin bietet es sich für Gewebebanken an, die Testung der infektionsserologischen bzw. molekularbiologischen Laborparameter in Kooperation mit Blutspendediensten durchzuführen.

Regulatory aspects of clinical trials with emphasis on biologicals

ZusammenfassungKlinische Prüfungen spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Zulassung eines Arzneimittels. Sorgfältig geplant und durchgeführt, ermöglichen sie es, valide Aussagen zur Wirksamkeit und/oder Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zu treffen. Dazu sind verschiedene Anforderungen zu erfüllen: Klinische Prüfungen sind GCP-gerecht zu planen und durchzuführen, die verwendeten Methoden haben einer kritischen wissenschaftlichen Bewertung standzuhalten, die Sicherheit der Patienten ist zu gewährleisten, Fragestellung und Ergebnisse müssen klinisch relevant sein, Qualität und Transparenz der einzelnen Schritte von der Planung bis zur Berichterstellung müssen gewährleistet sein. Bei klinischen Studien mit biologischen Arzneimitteln ist speziellen Aspekten, wie z. B. dem Wirkmechanismus oder den Umweltbeeinträchtigungen, mehr Aufmerksamkeit als bei konventionellen Arzneimitteln zu widmen. Zur Unterstützung der Arzneimittelentwicklung gibt es eine Vielzahl von Richtlinien, in denen regulatorische Anforderungen dargestellt werden. Daneben können und sollten spezifische Fragestellungen im Gespräch zwischen Sponsor und Zulassungsbehörde geklärt werden. Die 12. AMG-Novelle führt zu einer früheren inhaltlichen Einbindung der zuständigen Bundesoberbehörde in den Ablauf klinischer Prüfungen.AbstractClinical trials play a central role in clinical development for achieving marketing authorisation for a drug. Carefully planned and carried out clinical trials allow for valid conclusions on the efficacy and/or safety of a drug. In order to do so, various requirements have to be fulfilled: clinical studies are to be planned and conducted in accordance with Good Clinical Practice, scientifically sound methods have to be applied, the patients’ safety has to be ensured, trial objectives and results have to be clinically relevant, quality and transparency of all steps from planning to reporting a clinical study have to be ensured. For biologicals, special attention has to be paid to specific aspects, such as their mode of action or possible impact on the environment. Various guidelines reflecting regulatory aspects are available to support drug development. In addition, specific questions on drug development might be discussed directly between study sponsors and regulatory agencies. Due to the changes imposed by the 12th law amending the German Drug Law (Arzneimittelgesetz), the relevant German authorities will be more involved in the planning and conduct of clinical trials.

Regulatorische Aspekte klinischer Prüfungen unter besonderer Berücksichtigung biologischer Arzneimittel

ZusammenfassungKlinische Prüfungen spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Zulassung eines Arzneimittels. Sorgfältig geplant und durchgeführt, ermöglichen sie es, valide Aussagen zur Wirksamkeit und/oder Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zu treffen. Dazu sind verschiedene Anforderungen zu erfüllen: Klinische Prüfungen sind GCP-gerecht zu planen und durchzuführen, die verwendeten Methoden haben einer kritischen wissenschaftlichen Bewertung standzuhalten, die Sicherheit der Patienten ist zu gewährleisten, Fragestellung und Ergebnisse müssen klinisch relevant sein, Qualität und Transparenz der einzelnen Schritte von der Planung bis zur Berichterstellung müssen gewährleistet sein. Bei klinischen Studien mit biologischen Arzneimitteln ist speziellen Aspekten, wie z. B. dem Wirkmechanismus oder den Umweltbeeinträchtigungen, mehr Aufmerksamkeit als bei konventionellen Arzneimitteln zu widmen. Zur Unterstützung der Arzneimittelentwicklung gibt es eine Vielzahl von Richtlinien, in denen regulatorische Anforderungen dargestellt werden. Daneben können und sollten spezifische Fragestellungen im Gespräch zwischen Sponsor und Zulassungsbehörde geklärt werden. Die 12. AMG-Novelle führt zu einer früheren inhaltlichen Einbindung der zuständigen Bundesoberbehörde in den Ablauf klinischer Prüfungen.AbstractClinical trials play a central role in clinical development for achieving marketing authorisation for a drug. Carefully planned and carried out clinical trials allow for valid conclusions on the efficacy and/or safety of a drug. In order to do so, various requirements have to be fulfilled: clinical studies are to be planned and conducted in accordance with Good Clinical Practice, scientifically sound methods have to be applied, the patients’ safety has to be ensured, trial objectives and results have to be clinically relevant, quality and transparency of all steps from planning to reporting a clinical study have to be ensured. For biologicals, special attention has to be paid to specific aspects, such as their mode of action or possible impact on the environment. Various guidelines reflecting regulatory aspects are available to support drug development. In addition, specific questions on drug development might be discussed directly between study sponsors and regulatory agencies. Due to the changes imposed by the 12th law amending the German Drug Law (Arzneimittelgesetz), the relevant German authorities will be more involved in the planning and conduct of clinical trials.