O. Hornykiewicz

ber den Einflu von Eserin, Tetrathylpyrophosphat (TEPP) und Neostigmin auf den Blutdruck und die pressorischen Carotissinusreflexe der Ratte

Zusammenfassung1. Die Angaben der Literatur über die pressorische Wirkung von Eserin und TEPP an der Ratte werden bestätigt. Darüber hinaus wird gezeigt, daß die pressorischen Reflexe, welche durch Entlastung des Carotissinus ausgelöst werden, durch Eserin und TEPP ebenfalls aktiviert werden.2. Auf Grund intracisternaler Applikation des Eserins und Anwendung von Atropin und Reserpin werden die Effekte auf den Blutdruck und den Carotissinus-Entlastungsreflex (= CSE) auf einen zentralen Mechanismus zurückgeführt.3. Prostigmin, das bei i.v. Gabe nur eine peripher bedingte Blutdrucksenkung macht, hat bei intracisternaler Applikation die gleichen Wirkungen auf den Blutdruck und den CSE wie Eserin und TEPP.

Über den Dopamin-(Hydroxytyramin-)Stoffwechsel im Gehirn der Ratte

Summary1. The influence of various drugs on the dopamine (hydroxytyramine) metabolism of the rats brain has been determined.2. The dopamine content of untreated rats was found to be 0.66 μg/g wet tissue.3. The monoamine oxidase inhibitors iproniazid (Marsilid) and harmine both increased significantly the dopamine content of the rats brain.4. The iproniazid-induced increase of brain dopamine could be prevented by pretreatment of the rats with harmine.5. Cocaine, bulbocapnine and chlorpromazine had no effect on the level of brain dopamine in the rat.6. Using harmine as an inhibitor of dopamine metabolism, the turnover rate of brain dopamine was found to be of a high order.7. The high metabolic rate of brain dopamine suggests the possibility that this substance may be actively involved in the functional mechanisms of the brain.

Wirkung von Phenothiazinderivaten auf den Dopamin-(=3-Hydroxytyramin-)Stoffwechsel im Nucleus caudatus

massoia. Diese Verbindungen lassen sich unterteilen in a-Pyrone (Yangonin, Desmethoxyyangonin und Cumarin) und 5,6-dihydro-~-Pyrone (Kawain, Methystiein und 3/[assoia-Lacton). In die Untersuehungen wurden auBerdem zwei synthetische Verbindungen einbezogen, die analog zu den natiirliehen Substanzen aus einem vSllig unges~ttigten bzw. einem teilweise hydrierten Lactonring bestehen: 6-methyl-4methoxy-~-Pyron und 6-methyl-5,6-dihydro-4-methoxy-~-Pyron. Ffir die Untersuehungen an M/~usen benutzten wir den maximalen Elcktroschock (60tIz, 50Milliamp., 360msec t~eizzeit bei l msec Impulsbreite), den Chemosehock mit Strychnin (2 und 3 mg/kg s.c.) und ein naeh T~]~ modifiziertes Verfahren zur Bestimmung der Schwellendosis ffir Sedation. Die Lactone warden intraperitoneal in w/il3rigen bzw. 51igen LSsungen appliziert. Alle untersuchten Laetone waren mit Ausnahme yon Desmethoxyyangonin in Dosen unterhalb yon 100 mg/kg sedativ wirksam und bewirkten auBer Massoia-Laeton einen sicheren Sehutz gegen den Elektroschock. Massoia-Lacton war aueh bis zur LDs0 nicht antikonvulsiv wirksam. Den besten Krampfsehutz beMMrkt Methysticin, w/~hrend Yangonin erst in deutlich sedativen Dosen und wesentlieh sehw~ieher als Desmethoxyyangonin wirkt. Auffallend ist die starke antikonvulsive Eigensehaft der beiden einfaehen, synthetisehen Laetonringe. Alle geprfiften Lactone besitzen eine Antistrychninwirkung. Sie ist bei Methysticin und Kawain am markantesten. Geordnet naoh der Wirksamkeit folgen die teilweise hydrierte, der vSllig unges/~ttigte, synthetische Lactonring soMMe Yangonin, dessen AntistryehninMMrkung mit der yon Mephenesin vergleichbar ist. Nur geringen Stryehninsehutz besitzen Cumarin nnd Massoia-Laeton. Auf Zusammenh/~nge zMMschen chemiseher Struktur und pharmakologiseher Wirkung wird hingeMMesen.

Die Wirkung des Chlorpromazins auf den Katecholamin- und 5-Hydroxytryptaminstoffwechsel im Gehirn der Ratte

Summary1. The catecholamine (CA) and 5-hydroxytryptamine (5-HT) content of the rats brain has been examined after treatment with various drugs. The mean values for untreated animals were 0.43 μg./g. wet tissue for CA and 0.46 μg./g. for 5-HT.2. By treatment with 100 mg./kg. of iproniazid intraperitoneally 20 hours before killing the animals, the CA content increased by about 65% and the 5-HT content by about 200%.3. This increase of CA and 5-HT in the rats brain could be almost completely antagonized by an intraperitoneal injection of 20 mg./kg. of chlorpromazine.4. The in vivo action upon monoamine oxidase of iproniazid and chlorpromazine has also been examined. Chlorpromazine did not influence the activity of the monoamine oxidase in the rats brain nor did it interfere with the inhibitory action of iproniazid upon this enzyme.5. Reserpine (5 mg./kg. intraperitoneally) caused a depletion of the brain amines. This depletion was antagonized by pretreatment of the animals with iproniazid. The iproniazid-induced inhibition of the amine depleting effect of reserpine could also be abolished by chlorpromazine. A potentiation of the amine depleting action of reserpine by chlorpromazine could not be found in our experiments.6. The biological significance of these findings has been discussed.

Die Wirkung von Methylenblau auf die Monoaminoxydase und den Katecholamin-und 5-Hydroxytryptaminstoffwechsel des Gehirnes

Zusammenfassung1.Methylenblau (50 bzw. 100 mg/kg i.p.) führte bei Ratten zu “Sedation” und Hypothermie. Es wird angenommen, daß diese Wirkungen auf die enge chemische Verwandtschaft des Methylenblau mit Chlorpromazin zurückzuführen sind.2.Methylenblau erwies sich bei der Ratte als ein wirksamer in vivo-Hemmer der Gehirn-Monoaminoxydase (MAO). Es führte auch zu einer Steigerung des Gehaltes des Rattenhirnes an Katecholaminen (KA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT).3.Vorbehandlung der Tiere mit Methylenblau verhinderte die KA-steigernde Wirkung des MAO-Hemmers Nialamid. Die MAO-hemmende Wirkung des Nialamids wurde durch Vorbehandlung mit Methylenblau jedoch nicht verhindert. Ein analoges Verhalten wurde auch mit der Kombination Harmin-Iproniazid beobachtet.4.Die augenscheinliche Diskrepanz zwischen der Hemmung der Gehirn-MAO und dem Verhalten der Gehirn-KA, sowie einige Folgerungen daraus, werden diskutiert.Summary1.Methylene blue (50 and 100 mg/kg i.p. resp.) caused marked “sedation” and hypothermia in the rat. These effects are assumed to be due to the close chemical relation between methylene blue and chlorpromazine.2.Methylene blue inhibited effectively the monoamine oxidase (MAO) of the rat’s brain in vivo; it also increased the concentration of catecholamines (CA) and 5-hydroxytryptamine (5-HT) of the rat’s brain.3.Pretreatment of the animals with methylene blue inhibited the CA-increasing effect of nialamid, a long-acting, irreversible inhibitor of MAO. However, the MAO-inhibiting action of nialamid was not affected by pretreatment with methylene blue. Analogues results were obtained with another two MAO-inhibitors, namely harmine and iproniazid.4.The apparent discrepancy between inhibition of brain-MAO and lack of increase of brain-CA, and some implications of these results, are discussed.

Zentrale Wirkung des Reserpins auf die Kreislaufreflexe des Carotissinus

Zusammenfassung1. An Katzen in Chloralose-Narkose wurde die Wirkung von zentral verabreichtem Reserpin auf Blutdruck, Carotissinus-Reflexe [Carotissinus-Entlastungsreflex (CSER), seine Baro- und Chemoreceptorkomponente sowie Chemoreceptorreflex] und auf den Katecholamingehalt in Gehirn, Herz und Aorta untersucht. Die Zufuhr von Reserpin erfolgte in die A. vertebralis über einen A. brachialis- bzw. A. subclavia-Katheter.2. Die Gabe von 80 μg/kg Reserpin in die A. vertebralis erniedrigte nach 5 Std, nicht jedoch nach 2 Std signifikant den Noradrenalin- und oft auch den Dopamingehalt des Gehirnes, ließ jedoch den Katecholamingehalt des Herzens und der Aorta unbeeinflußt. Dieses unterschiedliche Verhalten der Katecholamine im Gehirn einerseits und im Herzen und in der Aorta andererseits läßt darauf schließen, daß Reserpin bei unserer Versuchsanordnung praktisch nur zentral gewirkt hat.3. Die Gabe von 80 μg/kg Reserpin in die A. vertebralis führte nach einer Latenzzeit von 2–3 Std zu einer Blutdrucksenkung und ebenfalls nach einer Latenzzeit von 2–3 Std zu einer Abschwächung des CSER um mehr als 50% der Norm, die etwa nach 5 Std das Maximum aufwies; es kam jedoch nie zu einer völligen Aufhebung des CSER. Die Abschwächung des CSER war nicht vom Auftreten einer Blutdrucksenkung abhängig und wurde durch Adrenalektomie nicht beeinflußt.4. Es konnte gezeigt werden, daß die reserpinbedingte Abschwächung des CSER ihre Ursache in einer Abschwächung und schließlich völligen Aufhebung der Chemoreceptorkomponente hatte, während die Baroreceptorkomponente durch Reserpin nicht abgeschwächt wurde. Der durch lokale Applikation von KCN ausgelöste Chemoreceptorreflex wurde ebenfalls durch Reserpin abgeschwächt und aufgehoben.5. Zwischen den Reserpineffekten auf die Carotissinus-Reflexe und auf den Katecholamingehalt des Gehirnes lassen sich gewisse Parallelen feststellen.6. Die zentrale Verabreichung von 0,5 mg/kg l-DOPA führte an unbehandelten Tieren nach einer Latenzzeit von meist etwa 1/2 Std zu einer Verstärkung des CSER; die reserpinbedingte Abschwächung des CSER wurde durch l-DOPA nicht beeinflußt. Die zentrale Gabe von dl-5-HTP hatte keinen eindeutigen Effekt auf den CSER.7. Die Ergebnisse lassen das Vorhandensein von rein zentralen Wirkungen des Reserpins auf Blutdruck und Carotissinus-Reflexe erkennen und machen eine Beteiligung von zentral-adrenergen Mechanismen an diesem Geschehen wahrscheinlich.Summary1. The effects of centrally administered reserpine on the blood pressure, on the carotid reflexes [carotid occlusion reflex (COR); its baroreceptor and chemoreceptor component; chemoreceptor reflex] and on the catecholamine content of brain, heart, and aorta were investigated in cats under chloralose anesthesia. Reserpine was injected into the vertebral artery by means of a polyethylene catheter inserted into the brachial or subclavian artery.2. Reserpine, injected in a dose of 80 μg/kg into the vertebral artery, significantly lowered the noradrenaline (and often the dopamine) content of the brain 5 hrs, but not 2 hrs after administration. By contrast, reserpine did not reduce the catecholamine content of the heart or the aorta at any time. These results were taken as evidence that under our experimental conditions reserpine acted predominantly centrally.3. The injection of 80 μg/kg reserpine into the vertebral artery lowered the blood pressure and decreased the COR by more than 50% after a latent period of 2–3 hrs. The maximum decrease in the COR occurred 5 hrs after reserpine. In no experiment was a complete abolition of the reflex obtained. The decrease in the COR did not seem to depend on a lowering of the blood pressure and was not influenced by adrenalectomy.4. It was shown that reserpine decreased the COR by selectively decreasing and finally abolishing the chemoreceptor component, the baroreceptor component being unaffected throughout the experiment. Reserpine also abolished the chemoreceptor reflex, which was elicited by local injection of potassium cyanide.5. The effects of reserpine on the carotid sinus reflexes were paralleled to some extent by its effects on the catecholamine level in the brain.6. l-DOPA, 0.5 mg/kg, administered centrally, increased the COR in untreated animals after a latent period of about 1/2 hr. l-DOPA did not antagonize the reserpine-induced decrease in the COR. dl-5-HTP, injected centrally, had no consistent action on the COR.7. The results seem to indicate that, under suitable experimental conditions, reserpine acts centrally to produce a lowering of the blood pressure and an inhibition of some of the carotid reflexes. Central adrenergic mechanisms might be involved in the reserpine effects examined.1. An Katzen in Chloralose-Narkose wurde die Wirkung von zentral verabreichtem Reserpin auf Blutdruck, Carotissinus-Reflexe [Carotissinus-Entlastungsreflex (CSER), seine Baro- und Chemoreceptorkomponente sowie Chemoreceptorreflex] und auf den Katecholamingehalt in Gehirn, Herz und Aorta untersucht. Die Zufuhr von Reserpin erfolgte in die A. vertebralis uber einen A. brachialis- bzw. A. subclavia-Katheter.

Dopamin-Stoffwechsel im Nucleus caudatus des Kaninchens nach partieller Hemmung der Gehirn-Monoaminoxydase mittels Nialamid

Summary1.Nialamide caused a dose dependant inhibition of monoamine oxidase (MAO) in the rabbits brain stem 16 hours after the intraperitoneal injection of 15, 21 and 30 mg/kg, and a quantitatively comparable decrease in the concentration of homovanillic acid (HVA) in the caudate nucleus. Whereas the MAO activity recovered slowly, the concentration of HVA reached normal values within 3 days.2.In addition to the above changes, the concentration of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in the caudate nucleus decreased, and that of 3-methoxytyramine increased following a small dose of nialamide (21 mg/kg), but the concentration of dopamine remained unchanged. However, in contrast to the rapid recovery of HVA, the changes in DOPAC and 3-methoxytyramine concentrations persisted during the entire period of brain MAO inhibition.3.The results indicate that the degree of inhibition of brain MAO by small doses of nialamide is better reflected by changes in DOPAC or 3-methoxytyramine than in HVA. The study also shows that less than 100% inhibition of the brain MAO by nialamide, while leaving the dopamine concentration unaltered, has a significant influence on the metabolism of this amine in the rabbits caudate nucleus.4.The rapid return of HVA to normal values can be best explained by the concomitant rise in the concentration of 3-methoxytyramine, since it can be assumed that under such conditions sufficient amounts of 3-methoxytyramine will be deaminated to HVA by the only partially inhibited MAO.Zusammenfassung1.Bei Kaninchen führte Nialamid in Dosen von 15, 21 und 30 mg/kg i.p. — 16 Std nach der Injektion — zu einer dosisabhängigen partiellen Hemmung der Gehirn-Monaminoxydase (MAO) und zu einer quantitativ vergleichbaren Abnahme des Dopamin-Metaboliten Homovanillinsäure (HVS) im Nucleus caudatus. Während jedoch die MAO-Aktivität nur langsam zur Norm zurückkehrte, war die HVS-Konzentration bereits nach 3 Tagen wieder im Bereich der Norm.2.Bestimmung der anderen Dopamin-Metaboliten zeigte auf, daß nach partieller MAO-Hemmung durch Nialamid auch die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-(DOPAC)Konzentration im Nucleus caudatus absank, während die Konzentration des Methoxytyramin entsprechend anstieg; die Konzentration des Dopamins selbst blieb unverändert. Im Gegensatz zur HVS, blieben die Veränderungen der DOPAC-und Methoxytyramin-Konzentration während der ganzen Dauer der partiellen MAO-Hemmung bestehen.3.Die Untersuchung zeigt a) daß die DOPAC- bzw. Methoxytyramin-Konzentration im Nucleus caudatus den Grad der MAO-Hemmung im Gehirn besser widerspiegelt als die HVS- oder Dopamin-Konzentration und b) daß geringere als 100%ige Hemmungen der Gehirn-MAO durch Nialamid einen eindeutigen Einfluß auf den Stoffwechsel des Dopamins im Nucleus caudatus besitzen.4.Es kann angenommen werden, daß die raschere Normalisierung der HVS-Konzentration durch den starken Anstieg des Methoxytyramin und seine Umwandlung zu HVS durch die noch vorhandene Restaktivität der MAO zustande kommt.

Beeinflussung der Iproniazidwirkung auf die Katecholamine und das 5-Hydroxytryptamin des Rattenhirnes durch Chlorpromazin

auszusehalten, ftihrten wir Kontrollversuehe mit Stiekstoffbeatmung dureh. Weiterhin sollte untersueht werden, ob die Alkylphosphate imstande sind, den dureh Iproniazid erhShten oder den dureh Reserpin erniedrigten 5-ItT-Gehalt im Gehirn zu beeinflussen. Ffir unsere Untersuehungen verwendeten wit 150--200 g sehwere Ratten einund desselben Stammes. Die Alkylphosphate wurden i.p. appliziert. Bei Dosen, die tiber der LD 50 lagen, erhielten die Tiere vorher PAM und Atropin zur Aussehaltung der peripheren, der parasympathieomimetisehen und der zentralen Wirkungen der Esterasebloekade, wodureh eine lgngere 1Jberlebensdauer gesiehert wurde. Die 5-ttT-Bestimmung erfolgte naeh der Methode yon BOGDA~S~:I, PLETSC~ER, BnODIE und UD~F~IE~D mit einem Farrand-Spektrofluorometer. Es wurden Gruppen yon je sieben bis zw61f Tieren untersueht und die erhaltenen Mittelwerte des 5-HT-girngehaltes statistiseh miteinander vergliehen. Der 5-tIT-Gehalt des Rattenhirns zeigte naeh Vergiftung mit versehiedenen Dosen yon Paraoxon, Parathion und Malathion keine signifikante Ver/~nderung gegenfiber dem yon Kontrolltieren. Aueh die l~nger danernde Vergiftung fiber 18 Std und die wiederholte Vergiftung tiber 3 Tage batten keinen Einflug auf die 5-ttT-Menge im Gehirn. SehlieBlieh ergab sieh ffir den dutch Iproniazid erhShten, wie aueh ffir den dutch Reserpin verringerten 5-tIT-Gehalt des Gehirns keine Ver/~nderung dureh Alkylphosphate. Zusammenfassend kann also gesagt werden, dal3 die hier geprtiften Alkylphosiohate unter den vorliegenden Versuehsbedingungen keinen Einflug auf den 5-HT-Gehalt des Rattenhirns haben.

Die Polyphenoloxydase des menschlichen Blutserums

Zusammenfassung1. Es wird über das Vorkommen eines Kupferfermentes im menschlichen Blutserum berichtet.2. Auf Grund seiner Substratspezifität und seines Verhaltens gegenüber Hemmstoffen wird dieses Ferment als eine p-Polyphenoloxydase charakterisiert.3. Der Zusammenhang mit anderen im menschlichen Blutserum beschriebenen Kupferfermenten wird diskutiert.1. Es wird uber das Vorkommen eines Kupferfermentes im menschlichen Blutserum berichtet. 2. Auf Grund seiner Substratspezifitat und seines Verhaltens gegenuber Hemmstoffen wird dieses Ferment als eine p-Polyphenoloxydase charakterisiert. 3. Der Zusammenhang mit anderen im menschlichen Blutserum beschriebenen Kupferfermenten wird diskutiert.

Wirkung von Chlorpromazin (CPZ) und ?-Methyl-p-Tyrosin (?MpT) auf den Dopamin-(DA) Gehalt des nigro-striren Systems

Es wnrde versucht, durch Anwendung des TyrosinhydroxylaseHemmers ~MpT den Mechanismus der CPZ-Wirkung auf den Stoffwechsel des DA im Gehirn zu untersuchen. Bekanntlich beeinfluBt CPZ zwar den DA-Gehalt des Gehirnes nieht wesentlich, erh6ht abet dennoch die Konzentration des DA-Metaboliten tIomovanillinsiiure. Werm CPZ, wie CA~LSSON vorgeschlagen hat, dureh Blockade der DA-Receptoren den DA-Umsatz (--~ Verbraueh ~Synthese) im Sinne eines feedback-Mechanismus steigert, so war zu erwarten, dab dieser Effekt durch Hemmung der Tyrosinhydroxylierung Ms des limitierenden Schrittes in der DASynthese besonders deutlich werden wiirde. Tats~chlich senkte ~MpT, 20 mg/kg i. p., nach 5 Std den DA-Gehalt des Gesamtgehirnes m~nnlicher Albinomi~use um ca. 47°/o, in Kombination mit 10 mg/kg i. p. CPZ jedoch um ca. 74°/0 . U m zu sehen, wie die verschiedenen Abschnitte der DANeurone (Zellk6rper bzw. Endigungen) auf CPZ reagieren, haben wit bei weibliehen Albinom~usen das Verhalten des DA im Striatumund Nigrabereich getrennt untersucht. Durch Dosen yon 2:5, 5 und 10 mg/kg i. p. ~MpT (naeh 5 Std) wurde das DA des Striatumbereiehes weder allein noch im Kombination mit 10 mg/kg CPZ gesenkt, das ~igra-DA war jedoch bei Gabe beider Stoffe signifik~nt niedriger als bei ~MpT-G~be allein. Dieses regional verschiedene Verhalten des Gehirn-DA kSnnte dadurch bedingt sein, dal3 in der Subst. nigra (= ZenkSrper der DANeurone) vor allem die Synthese, im Striatum (~ DA-Endigungen) der Verbrauch yon DA im Vordergrund steht. Dementsprechend mfil3te sich Umsatzsteigerung des DA (durch CPZ) bei Anwesenheit eines Synthesehemmers (~MpT) vial starker in der Nigra als im Striatum auswirken,