W. Kobinger

ber den Einflu von Eserin, Tetrathylpyrophosphat (TEPP) und Neostigmin auf den Blutdruck und die pressorischen Carotissinusreflexe der Ratte

Zusammenfassung1. Die Angaben der Literatur über die pressorische Wirkung von Eserin und TEPP an der Ratte werden bestätigt. Darüber hinaus wird gezeigt, daß die pressorischen Reflexe, welche durch Entlastung des Carotissinus ausgelöst werden, durch Eserin und TEPP ebenfalls aktiviert werden.2. Auf Grund intracisternaler Applikation des Eserins und Anwendung von Atropin und Reserpin werden die Effekte auf den Blutdruck und den Carotissinus-Entlastungsreflex (= CSE) auf einen zentralen Mechanismus zurückgeführt.3. Prostigmin, das bei i.v. Gabe nur eine peripher bedingte Blutdrucksenkung macht, hat bei intracisternaler Applikation die gleichen Wirkungen auf den Blutdruck und den CSE wie Eserin und TEPP.

Beeinflussung der cardiazolkrampfschwelle durch vernderten 5-hydroxytryptamingehalt des zentralnervensystems

Summary1. The seizure threshold of mice was determined by means of timed i.v. infusion of Pentamethylenetetrazol (Metrazol, Cardiazol), after changing the Serotonin content of the brain by pretreatment with Reserpine, which is known to liberate Serotonin, an inhibitor of amineoxydase activity Iproniazid (IPN), and the precursor of Serotonin 5-Hydroxytryptophan (5-HTP).2. The facilitation of the tonic extensor seizure response by 5 mg/kg Reserpine was prevented by the previous injection of 100 mg/kg IPN; moreover, after this pretreatment a higher average dose of Metrazol was required to produce extensor seizures, as in controls.3. IPN 100 mg/kg produced no change of the seizure threshold. A small elevation of the threshold for tonic convulsions was observed after treatment with 50 mg/kg 5-HTP. When the animals were pretreated with IPN, the injection of 5-HTP exerted a distinct elevation of the threshold for tonic convulsions. The same threshold elevation followed the injection of 50 mg/kg Dihydroxyphenylalanin (DOPA) after pretreatment with IPN, while DOPA alone was ineffective.4. When amine-oxydase activity is inhibited by IPN, an increase of spontaneous activity is exerted by 5-HTP, DOPA and Reserpine. This action, produced by excess of liberated amines, is considered to be related with the observed elevation of threshold for tonic seizures.

Pharmakologische Eigenschaften von Benzylhydroflumethiazid, einem neuen, oral wirksamen Diureticum

Summary1. Oral application of Benzylhydroflumethiazide (Centyl, BHF) exerted a marked saluretic effect on water loaded rats. Regarding the urinary excretion of Na+, Cl− and K+, BHF is about 6 times more potent than Hydroflumethiazide (HF) or Hydrochlorothiazide, and about 90 times more potent than Chlorothiazide (CT). On rats BHF excreted the three electrolytes in the same proportion as HF or CT; there was no difference between the three substances when given in equipotent doses, with respect to the course of time of electrolyte excretion during 20 hours.2. While studying the renal function of dogs, it was shown that BHF diminished the tubular reabsorption of Na+ and Cl− without changing the glomerular filtration rate. During the i.v. infusion of BHF and HF, Na+ and Cl− were excreted in equivalent amounts; during CT infusion Cl− excretion was smaller than Na+ excretion. No change could be determined in renal acid/base excretion either for BHF or for HF, which contrasts the marked base excretion of CT; the tendency for K+ excretion is less marked with the two former substances.3. BHF is in vitro a weak inhibitor of carbonic anhydrase enzyme; a 10−4 M concentration was estimated to inhibit 50% of the enzyme activity in dog blood. HF has a similar activity, CT is about 10 times more active. The differences established with the dog experiments between the actions of BHF and HF on one side and CT on the other were explained by the different carbonic anhydrase inhibitory activities of these substances.4. BHF showed a very low acute toxicity, had no effect in acute blood-pressure experiments, on isolated guinea pig ileum or electroshock seizures in mice.

Freisetzung von Kaliumionen aus innervierter und denervierter Skeletmuskulatur durch Tetramethylammoniumbromid

Zusammenfassung1.An isoliert durchströmten Hinterextremitäten von Katzen wurde die Abgabe von Kaliumionen aus der Muskulatur an die Durchströmungsflüssigkeit nach intraarteriellen Einzelinjektionen von Tetramethylammoniumbromid (TMA), sowie während und nach Durchströmung mit Blut—Tyrode-Verdünnungen verschiedenen TMA-Gehaltes bestimmt; die Versuche wurden vergleichend an normal innervierten sowie chronisch denervierten Extremitäten (9–16 Tage Intervall) durchgeführt.2.Nach intraarteriellen Einzelinjektionen von TMA trat am denervierten Muskel ab einer Dosis von 0,03 μM TMA und am innervierten Muskel ab einer Dosis von 0,10 μM TMA eine deutlich nachweisbare Abgabe von Kaliumionen aus der Muskulatur auf. Höhere Dosen von TMA führten zu einer verstärkten Kaliumfreisetzung, wobei die log-Dosis-Wirkungskurven an beiden Extremitäten den experimentell gefundenen Werten besser durch eine quadratische als durch eine lineare Form angepaßt werden konnten.3.Nach intraarteriellen Einzelinjektionen von TMA konnte kein signifikanter Unterschied im Verlauf und Größe der Kaliumfreisetzung aus der innervierten gegenüber der aus der denervierten Muskulatur festgestellt werden.4.Die Zeitdauer der Kaliumabgabe aus der Muskulatur nach intra-arteriellen Einzeldosen war bei TMA mehr als doppelt so lang wie nach Verabreichung gleicher Dosen von Azetylcholin.5.Nach Durchströmung mit Blut—Tyrode-Verdünnungen verschiedenen TMA-Gehaltes trat ab einer Konzentration von 8,0 · 10−6 Mol/l TMA an beiden Extremitäten eine Kaliumfreisetzung auf, die innerhalb von 10–15 min zu einem Maximum führte und von der TMA-Konzentration abhängig war. Die Konzentrations-Wirkungsbeziehung verlief an der denervierten Muskulatur signifikant steiler als an der innervierten Muskulatur, erreichte aber in beiden Fällen bei Konzentrationen von 1 · 10−3–1 · 10−2 Mol/l TMA denselben Grenzwert (60 · 10−6 μM K+/2 min).

Zusammenhang zwischen experimenteller Katatonie und Frderung von tonischen Streckkrmpfen

Summary1. A facilitatory effect of Bulbocapnin (Bc) on tonic extensor seizures induced by means of timed i.v. infusion of Pentamethylenetetrazol (Metrazol, Cardiazol) was obtained by experiments on mice. This effect showed a linear relationship toward the logarithm of the Bc dose, within a dose range, where Bc exerted a depressiv effect on the Central nervous system (Catalepsy) and potentiated the effect of Hexobarbital (Evipan). Bc had no action on extensor seizures evoked by Strychnin.2. The facilitatory effect of Bc was enhanced by Chlorpromazine and antagonized by Methylamphetamine as well as pretreatment with Iproniazid.3. Pretreatment with Iproniazid diminished the catatonic symptoms and the Hexobarbital-potentiating action of Bc.4. The relationship between the state of experimental catatonia and the facilitatory effect on tonic extensor seizures is discussed for Bulbocapnin and Reserpine.1. A facilitatory effect of Bulbocapnin (Bc) on tonic extensor seizures induced by means of timed i.v. infusion of Pentamethylenetetrazol (Metrazol, Cardiazol) was obtained by experiments on mice. This effect showed a linear relationship toward the logarithm of the Bc dose, within a dose range, where Bc exerted a depressiv effect on the Central nervous system (Catalepsy) and potentiated the effect of Hexobarbital (Evipan). Bc had no action on extensor seizures evoked by Strychnin.

Beziehungen zwischen saluretischer Aktivität und Carboanhydrasehemm wirkung bei aromatischen Sulfonamiden

Summary1. The saluretic activity in rats and the carbonic anhydrase inhibitory activity (CAH) in vitro was compared in several aromatic sulphamyl compounds with free and alkylated sulphamyl groups.2. Saluretic active disulphamylanilines showed a higher degree of CAH than saluretic inactive analogues.3. No such correlation could be observed in dihydrobenzothiadiazines, which generally exert higher saluretic activity and smaller CAH in vitro than disulphamylanilines. There is however some correlation between the saluretic activity of dihydrobenzothiadiazines and the saluretic activity as well as the CAH in vitro of their corresponding disulphamylanilines, which can be formed by hydrolysis of the former.4. The two compounds without substituent in the m-amino-position of the benzene nucleus do not fit into the scheme summarized in 2 and 3.5. In compounds where the sulphamyl groups are alkylated (N-alkylation), no in vitro CAH can be expected. After peroral administration of saluretic active N-alkylated compounds, a CAH could be found in the urine, so that dealkylation can be assumed. CAH seems to be one of the conditions for saluretic activity.

Einflu des lokalen Wundstarrkrampfes auf die Kaliumfreisetzung aus der Skeletmuskulatur durch Acetylcholin

SummaryThe release of potassiumions from muscle in the state of local tetanus on intraarterial injection of acetylcholine (ACh) was investigated by isolated perfusion of hind limbs in cats. Local tetanus was produced by multilocular injection of tetanustoxin in one of the hind limbs. The reactions of the normal innervated muscles and those treated with tetanustoxin were compared in the same animal. The following results were obtained:1.3 days after the toxin application no significant changes in the potassium release following the ACh administration were to be seen.2.6 to 8 days after the toxin injection a significant reduction in the ACh threshold dose necessary for a measurable potassium release could be observed on the muscle in tetanus. At this time the regression coefficient of the dose response curve for the potassium release was significantly lower compared with the corresponding value of the normal muscle.3.14 to 21 days after the injection of the tetanus toxin a significant and considerable shift of the dose response curve of the potassium release towards that observed in chronically denervated muscle was seen on the muscle in tetanus.4.The untreated muscle did not show any sings of changed sensitivity against acetylcholine, although symptoms of reflex spasms and maintained rigidity were already seen in some experiments.

ber die Wechselwirkungen von d-Tubocurarin, Eserin und depolarisie renden Substanzen am isolierten Rattenzwerchfell, untersucht am Beispiel des Octamethylen-Biscarbaminoylcholins

Zusammenfassung1. Octamethylen-Biscarbaminoylcholin (BC 9), das sich in vitro als starker Hemmkörper beider ChE-Typen erwiesen hatte, zeigte am isolierten Rattenzwerchfellpräparat in Dosen von 2–200 μg/50 cm3 keinen Antagonismus gegenüber der d-TC-Lähmung. Eserin war in der gleichen Anordnung in Dosen von 2–3 μg/50 cm3 voll wirksam.2. Bei gleichzeitiger Verabreichung vollähmender Dosen von d-TC und BC 9 führte nachfolgender Eserinzusatz (5 μg/50 cm3) zu einer teilweisen Erholung des gelähmten Muskels. Hierbei zeigte es sich, daß der Grad der Eserinantagonisierbarkeit dieser kombinierten d-TC-BC 9-Lähmung vom Verhältnis der d-TC- zur BC 9-Konzentration abhing. Bei stärkerem Überwiegen der BC 9-Konzentration trat eine geringere Erholung nach Eserin auf.3. Die unter 2. mitgeteilten Ergebnisse wurden durch das Vorliegen eines Grenzflächengleichgewichtes zwischen d-TC und BC 9 gedeutet. Mit Hilfe einer analog der Langmuirschen Adsorptionsisotherme für das Grenzflächengleichgewicht d-TC-BC 9 abgeleiteten Beziehung war es möglich, aus den Versuchsergebnissen das Verhältnis der Affinitätskonstanten von d-TC zu der von BC 9 mit annähernd 3 zu bestimmen.4. Die Voraussetzungen für die Vornahme von Gleichgewichtsberechnungen, sowie die den Nachweis von Grenzflächengleichgewichten störenden Faktoren wurden angeführt und diskutiert.1. Octamethylen-Biscarbaminoylcholin (BC 9), das sich in vitro als starker Hemmkorper beider ChE-Typen erwiesen hatte, zeigte am isolierten Rattenzwerchfellpraparat in Dosen von 2–200 μg/50 cm3 keinen Antagonismus gegenuber der d-TC-Lahmung. Eserin war in der gleichen Anordnung in Dosen von 2–3 μg/50 cm3 voll wirksam. 2. Bei gleichzeitiger Verabreichung vollahmender Dosen von d-TC und BC 9 fuhrte nachfolgender Eserinzusatz (5 μg/50 cm3) zu einer teilweisen Erholung des gelahmten Muskels. Hierbei zeigte es sich, das der Grad der Eserinantagonisierbarkeit dieser kombinierten d-TC-BC 9-Lahmung vom Verhaltnis der d-TC- zur BC 9-Konzentration abhing. Bei starkerem Uberwiegen der BC 9-Konzentration trat eine geringere Erholung nach Eserin auf. 3. Die unter 2. mitgeteilten Ergebnisse wurden durch das Vorliegen eines Grenzflachengleichgewichtes zwischen d-TC und BC 9 gedeutet. Mit Hilfe einer analog der Langmuirschen Adsorptionsisotherme fur das Grenzflachengleichgewicht d-TC-BC 9 abgeleiteten Beziehung war es moglich, aus den Versuchsergebnissen das Verhaltnis der Affinitatskonstanten von d-TC zu der von BC 9 mit annahernd 3 zu bestimmen. 4. Die Voraussetzungen fur die Vornahme von Gleichgewichtsberechnungen, sowie die den Nachweis von Grenzflachengleichgewichten storenden Faktoren wurden angefuhrt und diskutiert.

Freisetzung von Kaliumionen aus innervierter und denervierter Skeletmuskulatur durch intraarterielle Injektionen von Azetylcholin

Zusammenfassung1. An isoliert durchströmten Hinterextremitäten von Katzen wurde die Abgabe von Kaliumionen aus der Muskulatur an die Durschströmungsflüssigkeit nach intraarterieller Injektion von Acetylcholin bestimmt; die Versuche wurden vergleichend an normal innervierten und chronisch denervierten Extremitäten (8–12 Tage Intervall) durchgeführt.2. Zwischen den Logarithmen der Acetylcholindosen und der jeweiligen Gesamtmenge an zusätzlich freigesetztem Kalium besteht an der innervierten und denervierten Extremität eine lineare Beziehung.3. Die beiden Dosiswirkungskurven verlaufen angenähert parallel, wobei die Empfindlichkeit des denervierten Muskels gegenüber Acetylcholin rund 100 fach größer ist als die des innervierten Muskels.4. Das Zeitgesetz des Konzentrationsablaufes einer intraarteriell in Einzeldosen injizierten Substanz wurde in der vorliegenden Versuchsanordnung mit Hilfe von „Evans Blau“ bestimmt.5. Mit Hilfe des so bestimmten Zeitgesetzes konnte gezeigt werden, daß eine befriedigende quantitative Erklärung der gefundenen Kaliumfreisetzung auf Grund der „Kurzschlußtheorie“ der Wirkung von Acetylcholin auf die motorische Endplatte (Katz u. Fatt) gegeben werden kann.

Freisetzung von Kalium aus denerviertem und innerviertem Skelettmuskel durch Acetylcholin

Both hind limbs of cats (one being normally innervated, the other 8–12 days after denervation) were perfused and the quantities of potassium liberated from the two limbs in response to intraarterial injections of varying amounts of acetylcholine were compared by collecting the venous outflow from both sides separately; considerably larger quantities of potassium were found to be liberated from the denervated than from the innervated muscle after equal doses of ACH; the threshold dose of ACH for eliciting a measurable liberation of potassium being much lower on the denervated side. The dose response relation between injected ACH and potassium-liberation is of a different nature for innervated and denervated muscle. The results obtained are compatible with expectations derived from the “short circuit theory” of the transmitter action on the neuromuscular endplate (Fatt andKatz). The reasons of the difference in the dose relations for the innervated and denervated muscle are discussed.Both hind limbs of cats (one being normally innervated, the other 8–12 days after denervation) were perfused and the quantities of potassium liberated from the two limbs in response to intraarterial injections of varying amounts of acetylcholine were compared by collecting the venous outflow from both sides separately; considerably larger quantities of potassium were found to be liberated from the denervated than from the innervated muscle after equal doses of ACH; the threshold dose of ACH for eliciting a measurable liberation of potassium being much lower on the denervated side. The dose response relation between injected ACH and potassium-liberation is of a different nature for innervated and denervated muscle. The results obtained are compatible with expectations derived from the “short circuit theory” of the transmitter action on the neuromuscular endplate (Fatt andKatz). The reasons of the difference in the dose relations for the innervated and denervated muscle are discussed.