P Grimaldi

Trans-differentiation of myoblasts to adipoblasts: triggering effects of fatty acids and thiazolidinediones

Long-chain fatty acids (LCFA) and thiazolidinediones are potent activators of differentiation of preadipose cells. These adipogenic effects are, at least in part, mediated by nuclear receptors of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) subfamily. This report describes the effects of these agents on the differentiation pathway of myoblasts. Exposure of C2C12 myoblasts to LCFA or thiazolidinediones prevents the formation of multinucleated myotubes and the expression of specific muscle markers, leading in parallel to the expression of a typical adipose differentiation program. Similar transdifferentiation also occurs in mouse muscle satellite cells maintained in primary cell culture. These observations indicate that PPAR activators, such as LCFA or thiazolidinediones, convert the differentiation pathway of myoblasts into that of adipoblasts. This phenomenon could explain the appearance of adipocytes into muscle which occurs in some pathological states characterized by an increase of fatty acid disposal, such as obesity or mitochondrial myopathy.

Fatty acids and adipose cell differentiation

Fatty acids are important metabolic substrates for adipose tissue. In preadipose cells, fatty acids are also potent inducers of various genes encoding proteins directly involved in fatty acid metabolism. On a longer-term basis, fatty acids induce the terminal differentiation of preadipose to adipose cells. Fatty acids act primarily at a transcriptional level. A member of the steroid/thyroid hormone receptor superfamily has been identified by cDNA cloning from a mouse Ob1771 preadipose cell library. This receptor is likely the fatty acid-activated receptor implicated in the transcriptional effects of fatty acids in adipose cells. Thus fatty acids appear to play a new role as signal transducing molecules which are involved in adipose cell differentiation.

Fatty acids and expression of lipid-related genes in adipose cells

RESUME Les acides gras sont connus B la fois comme nutriments Cnergetiques, comme composants des membranes biologiques et comme prCcurseurs de prostaglandines. Des observations rCcentes ont montrC que, dans les prkadipocytes, les acides gras B longue chaine soit naturels et mktabolisables soit non-mktabolisables rCgulent B un niveau transcriptionnel l’expression de plusieurs gknes codant pour des enzymes et des prottines du mktabolisme des lipides. I1 s’agit des gknes codant pour l’adipocyte lipid-binding protein (ALBP ou aP2 ou A-FABP), l’acyl-CoA synthktase ?i large spCcificit6 de substrat (ACS) et le transporteur des acides gras (fatty acid transporter; FAT). L‘utilisation d’acides gras non mCtabolisables a permis de montrer que la concentration intracellulaire en acides gras (libre + liC) etait Cgale B la concentration externe en acides gras libres (non associCs B l’albumine). Bien que les acides gras intracellulaires devraient se trouver B 1’Ctat libre B de trbs faibles concentrations, ils sont cependant susceptibles de rCguler l’expression gCnique. Les acides gras, tout comme l’acide rCtinoique qui se trouve Ctre un acide gras non active en acyl-CoA, se comportent au niveau nuclefiire comme des hormones et stimulent la transcription par l’intermkdiaire de rCcepteurs nuclkaires. Un tel rCcepteur a CtC clonC et sCquencC chez la souris. I1 est homologue du facteur trans-actif humain NUC-I de la famille des peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) et confkre B la cellule la capacitC de rCpondre aux acides gras par activation gCnique. Plus encore, une exposition brkve des prCadipocytes aux acides gras est suffisante pour les faire entrer en diffdrenciation terminale et stimuler la formation d’adipocytes in vim B partir de prt adipocytes. L‘ensemble de ces observations suggkre que, in vivo, une augmentation post-prandiale trop considCrable du flux d’acides gras entrant dans le tissu adipeux devrait accroitre la probabilit6 que des concentrations seuils soient atteintes et de ce fait conduisent, en presence des autres hormones adipogkniques, B une hyperplasie du tissu adipeux, phenombne observC chez les rongeurs nourris avec des rCgimes riches en lipides ou en glucides.