P. Hammel

Pancreas Divisum Is Not a Cause of Pancreatitis by Itself But Acts as a Partner of Genetic Mutations

OBJECTIVES:The role of pancreas divisum (PD) as a cause of acute recurrent or chronic pancreatitis (AR/CP) is still a matter of debate.METHODS:The aims of this study were to evaluate the frequency of PD diagnosed using magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) in patients with AR/CP of unknown origin (n=40) after careful exclusion of all known causes and to test the hypothesis of an interaction between anatomical (PD) and functional genetic anomalies (SPINK1, PRSS1, or CFTR gene mutations or polymorphisms (n=19, 25, and 30, respectively)) that could result in AR/CP. Patients with alcohol-induced pancreatitis (n=29) and subjects who had MRCP for a nonpancreatic disease (n=45) served as controls.RESULTS:PD frequency was 7% in subjects without pancreatic disease, 7% in patients with alcohol-induced pancreatitis, and 5, 16, 16, and 47% in those with idiopathic, and PRSS1-, SPINK1-, and CFTR-associated pancreatitis, respectively (P<0.0001). There was no significant difference between idiopathic pancreatitis and the two control groups. The frequency of PD was higher in patients with CFTR gene-associated pancreatitis as compared with those with idiopathic and alcoholic pancreatitis (P<0.0001) and with those with SPINK1 and PRSS1 gene-associated pancreatitis (P<0.02).CONCLUSIONS:The frequency of PD was not different in patients with idiopathic pancreatitis as compared with controls, demonstrating that PD by itself is not a cause of pancreatitis. PD frequency was higher in patients with genetic pancreatitis, especially in those with CFTR mutations or polymorphisms, suggesting a cumulative effect of these two cofactors.

Tumeur des cellules épithélioïdes périvasculaires (PECome) du pancréas

Neoplasms with perivascular épithelioid-cell differentiation (PEComas) are rare tumors with a distinctive immunoreactivity for melanocytic markers. They have been described in various organs. We report an intrapancreatic PEComa discovered in a 46-year-old woman during a workup for diarrhea. CT scan showed a 1.7cm nodule in the body of the pancreas with slight-contrast enhancement at arterial time and isodense at portal time. The aspect was suggestive of an endocrine tumor despite negative somatostatin-receptor scintigraphy. Enucleation was performed. Pathologic evaluation showed a well-circumscribed intrapancreatic tumor consisting of a population of clear to eosinophilic spindle cells and a less abundant population of epithelioid cells arranged around blood vessels. Tumor cells expressed vimentin, HMB45 and actin and only focally S-100 protein, KL1, CD117 and CD34. These features were consistent with a PEComa. Pancreatic PEComas are rare, but should be included in the differential diagnostic of pancreatic clear cells tumors or pancreatic spindle- and epithelioid-cells tumors.

Tératome kystique du pancréas.

Resume Le diagnostic preoperatoire de certitude des tumeurs kystiques du pancreas est parfois difficile a etablir. Il repose essentiellement sur les examens morphologiques et le dosage des marqueurs tumoraux intrakystiques, mais ceux-ci peuvent etre pris en defaut s’il s’agit d’une lesion plus exceptionnelle qu’un cystadenome. Nous rapportons l’observation d’une femme de 45 ans operee pour un teratome mature kystique benin avec contingent endocrine dont l’aspect en imagerie et le contenu intrakystique en ACE et CA 72.4 evoquaient un cystadenome mucineux degenere.

Tumoral epithelial and stromal expression of SMAD proteins in pancreatic ductal adenocarcinomas

BackgroundSMAD proteins, intracellular mediators of the transforming growth factor (TGF)-beta pathway, function within two axes, the SMAD1/5/8 and SMAD2/3, connected to TGF-beta and bone morphogenetic protein (BMP) ligands. The SMAD proteins of these two axes dimerize with SMAD4 and translocate to the nucleus. SMAD signaling is characterized by a dichotomic functioning, with tumor-suppressive functions and with loss of normal growth inhibitory responses, depending on the carcinogenesis stage. SMAD proteins also have pro-tumor effects including abnormal extracellular matrix production. Among tumors, pancreatic cancers harbor SMAD4 inactivation the most frequently and the SMAD proteins are considered to be key factors in pancreatic carcinogenesis.MethodsOur aims were to study the expression patterns of the different types of SMAD proteins in pancreatic ductal adenocarcinomas treated by surgical resection (without neoadjuvant treatment) and their correlations with morphological and clinical characteristics. We examined the immunohistochemical expression of SMAD4, SMAD1/5/8, and SMAD2/3 in 99 pancreatic ductal adenocarcinomas. Antibodies directed against the activated, phosphorylated forms of proteins were used when appropriate (SMAD1/5/8, SMAD2/3). Protein expression in the epithelial tumor cells and in stromal fibroblasts was analyzed with regard to morphological and clinical data.ResultsEpithelial tumor cells showed SMAD1/5/8, SMAD2/3, and, SMAD4 expression in 13, 93, and 45 tumors, respectively, and stromal fibroblast expression in 5, 11, and 22 tumors, respectively. Epithelial SMAD4 was associated with a low, T1 or T2, TNM stage, and with the presence of an abundant stroma (pxa0=xa00.05 and <0.01, respectively). Activated stromal fibroblast SMAD2/3 expression was correlated with the presence of a fibrotic focus (pxa0=xa00.01), whereas fibroblast SMAD4 was related to a tendency for shorter postsurgical overall survival (pxa0=xa00.07). The relationship of stromal, fibroblast SMAD4 to a worse outcome attained statistical significance in the group of patients with T1 and with N1 stage tumors (pxa0<xa00.01 and pxa0=xa00.04, respectively).ConclusionIn pancreatic ductal adenocarcinomas, SMAD protein expression in epithelial tumor cells or in stromal fibroblasts was related to stromal features and to a shorter postsurgical overall survival. Our results point out that the SMAD proteins play a role in the microenvironment of this highly fibrotic tumor type.

Cystic dystrophy in gastric heterotopic pancreas complicated by intracystic hemorrhage and fistulisation in the stomach - a pediatric case.

CONTEXTnCystic dystrophy of the digestive wall, a rare but well-known complication of heterotopic pancreas when it is located in the duodenum, has been mainly described in adult series. Cystic dystrophy of the heterotopic pancreas within the gastric wall has been reported in only six adult cases. To our knowledge, no pediatric case has been described.nnnCASE REPORTnWe report a 15-year-old boy surgically treated for cystic dystrophy located in the antrum, complicated by an intracystic hemorrhage and fistulisation into the stomach.nnnCONCLUSIONnThe diagnosis of heterotopic pancreas must be considered in case of submucosal cystic-gastric lesions, even in pediatric cases. Although the surgical approach is not systematic, it is recommended when cystic dystrophy is symptomatic (e.g., occlusion or hemorrhage).

Gastric Juvenile Polyposis with High-Grade Dysplasia in Pachydermoperiostosis

Pachydermoperiostosis (PDP) is the primary form of hypertrophic osteoarthropathy. It is a very rare disease consisting of pachydermia, digital clubbing and radiologic periostosis. Various digestive symptoms in PDP are seen in 11–49% of patients and juvenile polyps may be found at gastric endoscopy. We report here the history of a patient with PDP who was referred for assessment of severe anemia. Endoscopy of the upper digestive tract showed multiple polyps of the stomach with two huge lesions exhibiting foci of high-grade dysplasia. This observation suggests that PDP can be considered as a precancerous condition of the stomach and systematic screening using endoscopy should be considered in these patients.

P.245 La chimiothérapie par Folfiri en 2e ligne après échec du VP16-cisplatine dans les carcinomes endocrines digestifs peu différenciés (CEDPD) : un traitement potentiellement efficace

Introduction Les CEDPD ont un mauvais pronostic. La chimiotherapie (CT) par VP16-cisplatine est proposee en premiere ligne en raison de taux de reponse compris entre 40 % et 60 %, mais un echappement therapeutique survient rapidement et aucune chimiotherapie de 2eme ligne n’est clairement definie. Une CT par Folfiri peut permettre d’obtenir un controle tumoral chez les malades avec CE bien differencies et cancers bronchiques a petites cellules. Objectifs Etudier retrospectivement la tolerance et l’efficacite d’une CT par Folfiri en 2eme ligne chez des malades ayant un CEDPD. Materiels et Methodes Criteres d’inclusion : CEDPD metastatique histologiquement prouve (06/2002- 06/2008) ; progression ou toxicite majeure sous VP16-cisplatine en 1ere ligne ; indice OMSxa0≤xa02 ; absence de contre indication (cholestase). CT : Folfiri simplifie (irinotecan 180xa0mg/m2 J1, 5FU 400xa0mg/m2 J1 et 5FU 1 200xa0mg/m2 J1J2). Le nombre de cures, la meilleure reponse selon RECIST et la toxicite etaient evalues. La survie globale a partir du diagnostic, du debut de l’administration de Folfiri et la survie sans progression etaient analysees selon Kaplan Meier. Resultats Onze malades (7 femmes, 4 hommes) d’âge median 53 ans (35-78), OMS 0 (nxa0=xa06) ou 1 (nxa0=xa05) ont ete inclus apres progression (nxa0=xa09) ou toxicite majeure (nxa0=xa02) apres un nombre median de 6 (2-15) cures de VP16-cisplatine. Tumeur primitive : pancreas (3), anus (1), rectum (1), pelvis (1), bronche (1), foie (4). Le suivi median etait de 17,5 mois (12-26). Les malades recevaient en mediane 6 cures (2-16) de Folfiri. Trois malades (27 %) avaient une neutropenie de grade 3-4 (aucun deces) necessitant une diminution des doses de 20 % et/ou l’introduction de facteurs de croissance. La meilleure reponse etait une reponse objective, une stabilisation ou une progression dans respectivement 18 % (nxa0=xa02), 46 % (nxa0=xa05) ou 36 % (nxa0=xa04) des cas. La CT etait arretee pour progression chez 82 % (nxa0=xa09) des malades et pour un autre motif chez 18 % (toxicite nxa0=xa01 et lassitude nxa0=xa01). Aux dernieres nouvelles, 9 des 11 malades etaient decedes. La survie sans progression sous Folfiri etait de 4,5 mois (2,5-7). Les survies medianes a partir du debut de la 2eme ligne et du diagnostic initial etaient de 9 mois (5,5-10) et 19 mois (14,5-24), respectivement. Conclusion Une CT de 2eme ligne par Folfiri a une toxicite acceptable et permet d’obtenir un controle tumoral chez 64 % des malades en bon etat general atteints de CEDPD, avec une survie mediane de 19 mois. Ces resultats meriteraient d’etre confirmes a partir d’une plus grande serie.

CO.59 L’expression de mTOR activé est corrélée à la prolifération cellulaire, à l’expression de PTEN et à la survenue de récidive dans les adénocarcinomes pancréatiques

Introduction mTOR est un des substrats de la voie de signalisation PI3K/AKT intervenant dans la proliferation cellulaire tumorale. Il existe sous forme de 2 complexes : mTORC1, sensible a la rapamycine, et mTORC2 interferant avec l’activite AKT. La signification biologique de mTOR dans les adenocarcinomes canalaires pancreatiques (ACP) est peu connue. Le but du travail a ete d’etudier la relation entre l’expression de la forme activee, phosphorylee de mTOR (p-mTOR), d’autres proteines de la voie PI3K/AKT et les caracteristiques clinico-pathologiques dans les ACP. Patients et Methodes Les donnees de 99 patients ayant eu la resection chirurgicale d’un ACP sans traitement neoadjuvant (1999-2004) ont ete analysees. Une etude immunohistochimique sur des puces tissulaires a ete effectuee avec des anticorps anti-proteines Ki67,AKT2,AKT phosphorylee (p-AKT), p-mTOR, PTEN. Pour Ki67, le pourcentage de noyaux tumoraux positifs a ete note. L’expression de PTEN a ete identifiee comme presente/non-detectee. Un score integrant le pourcentage et l’intensite du marquage a ete etabli pour les autres proteines ; sa valeur mediane utilisee comme seuil pour classer les tumeurs a expression proteique faible ou elevee. Le test de Fisher et une etude de survie type Kaplan-Meier ont ete utilises pour l’analyse ; 0,05 etant le seuil de significativite. Resultats Parmi les 99 patients (age median, 62 ans), 47 etaient des femmes. 26 tumeurs etaient classees T1, 32 T2 et 41 T3. Il existait une necrose tumorale chez 58 patients. 80 patients presentaient des metastases ganglionnaires et 2 une dissemination a distance. 59 patients ont eu un traitement post-operatoire radio-et/ou chimiotherapique. 53 patients ont developpe une recidive et 56 patients sont decedes (survie mediane 2,7 ans). Une survie diminuee etait correlee a la presence de plus de 3 metastases ganglionnaires (pxa0=xa00,04), d’une necrose tumorale (pxa0=xa00,01) et a un T eleve (pxa0=xa00,03). L’expression de p-mTOR et AKT2 etait cytoplasmique, detectee dans 70 et 71 ACP. L’expression de p-AKT et PTEN etait nucleaire, observee dans 93 et 42 tumeurs. L’index Ki67 median etait de 40 % (limites, 0-75). L’expression elevee de p-mTOR etait correlee a un index Ki-67 eleve (pxa0 Conclusion Les resultats de cette etude montrent que les formes activees de mTOR et AKT sont frequemment exprimees dans les ACP et qu’une expression elevee de p-mTOR est correlee a une proliferation cellulaire elevee, a l’expression de PTEN et a la survenue d’une recidive. Ces resultats suggerent que les ACP pourraient etre cibles par des agents therapeutiques agissant sur la voie PI3K/AKT. Remerciements, financements, autres Ce travail est realise grâce aux fonds a la recherche de la SNFGE.

P.246 Facteurs moléculaires prédictifs de la réponse à la chimiothérapie dans les tumeurs endocrines digestives avancées et métastatiques

Introduction L’existence de marqueurs moleculaires d’efficacite de la chimiotherapie (CT) anti tumorale a ete prouvee dans certains cancers mais n’a jamais ete etudiee dans les tumeurs endocrines digestives (TED). Le but de notre etude est d’identifier, dans une cohorte de malades porteurs de TED avancees et/ou metastatiques, des marqueurs moleculaires associes a la reponse a la CT et a la survie des patients. Patients et Methodes 60 patients porteurs de TED ont ete inclus dans cette etude. En cas de TED peu differenciee ou de grade eleve, les patients recevaient l’association VP16/ cis-platine (nxa0=xa014). En cas de TED bien differenciee, les patients recevaient de la streptozotocine [STZ] nxa0=xa026 et/ou du 5-FU nxa0=xa019 et/ou de l’adriamycine [ADR] nxa0=xa011. Nous avons etudie l’expression immunohistochimique de marqueurs moleculaires impliques dans la reponse a la CT (multidrug resistance-1 [MDR1] ; thymidylate synthase [TS] ; marqueurs intervenant dans l’apoptose et/ou la proliferation cellulaire : Akt, PTEN, p53, bcl2, Ki-67 ; proteines de reparation de l’ADN : hMLH1 ; molecules intervenant dans l’hypoxie et l’angiogenese : HIF1, CA9, VEGF, CD34). Nous avons correle l’expression de ces molecules avec la reponse tumorale selon RECIST et la survie des patients. Resultats Les TED etaient bien (nxa0=xa033) moyennement (nxa0=xa015) ou peu (nxa0=xa012) differenciees, de grade G1 (nxa0=xa023), G2 (nxa0=xa022) ou G3 (nxa0=xa013). 47 (78 %) patients etaient consideres comme repondeurs ; 31 (51,7 %) patients etaient decedes de leur maladie. Dans le groupe des 19 patients traites par 5FU, la p53 (pxa0=xa00,02) et le Ki-67 (pxa0=xa00,01) etaient correles a la reponse au traitement et PTEN a la survie (pxa0=xa00,08). Dans le groupe des 26 patients traites par STZ, la p53 (pxa0=xa00,006) et le Ki-67 (pxa0=xa00,01) etaient correles a la reponse au traitement et TS a la survie (pxa0=xa00,09). Dans le groupe des 11 patients traites par ADR, l’expression de hMLH1 etait liee a la survie (pxa0=xa00,06). Aucune correlation n’etait observee avec la survie ou la progression tumorale dans le groupe des 15 patients traites par VP16/cis-platine. D’autre part, l’expression de Akt pxa0=xa00,008 ; HIF1 pxa0=xa00,0001 ; CA9 pxa0=xa00,03 et p53 pxa0=xa00,001 etait correlee a la differenciation tumorale et l’expression de Akt p = 0,005 ; HIF1 pxa0=xa00,004 ; CA9 pxa0=xa00,004 ; p53 pxa0=xa00,0001 ; CD34 pxa0=xa00,02 et PTEN pxa0=xa00,005 au grade tumoral. Conclusion L’expression de PTEN, de la thymidylate synthase, de hMLH1, p53 et Ki-67 est associee a la reponse a la CT et a la survie des patients atteints de TED differenciees. Pour les tumeurs peu differenciees, aucun marqueur n’apparait utile pour predire l’efficacite de la reponse au VP16/cis-platine. L’interet de ces marqueurs moleculaires depend du type de CT employee et pourrait permettre de mieux adapter l’utilisation des differents traitements a chaque type de tumeur. Remerciements, financements, autres Cette etude a ete financee par une bourse du « Cancer Research Fondation Nelia et Amadeo Barletta ».

P.248 Récidive après traitement chirurgical des gastrinomes : qui, quand, où et pourquoi ?

Introduction Les gastrinomes sont des tumeurs endocrines de localisation duodenale ou pancreatique, secretant de la gastrine responsable du syndrome de Zollinger-Ellison. Il a ete recemment montre que le traitement chirurgical du gastrinome augmentait la survie des patients, mais les recidives postoperatoires sont frequentes. Une controverse persiste sur le type de chirurgie a recommander, dans les formes sporadiques et dans les formes associees a une NEM I. But de l’etude 1) evaluer les recidives biologiques et morphologiques et la survie apres exerese de gastrinome ; 2) identifier les facteurs pronostiques de survie sans recidive. Patients et Methodes De 1995 a 2008, 40 patients ont ete operes dans notre centre pour un gastrinome. Les patients avec une tumeur d’emblee metastatique etaient exclus. Vingt-six patients ont eu une resection R0 de la tumeur primitive. Ces patients ont ete suivis cliniquement, biologiquement (un test a la secretine positif definissant la recidive biologique) et par imagerie (scanographie et/ou resonance magnetique, scintigraphie des recepteurs de la somatostatine) tous les 6 mois. Le suivi post-operatoire median etait de 48 mois [1-220]. Resultats Il s’agissait de 18 hommes, 8 femmes, d’âge median 51 ans [21-68], 6 d’entre eux avaient une NEM I associee. La chirurgie consistait en une duodenotomie avec curage ganglionnaire (nxa0=xa09), une duodenopancreatectomie cephalique (nxa0=xa08), une pancreatectomie caudale (nxa0=xa04), une duodenopancreatectomie totale (nxa0=xa03). La tumeur primitive etait de localisation duodenale, pancreatique ou mixte dans respectivement 54 %, 31 % et11 % des cas. Il existait un envahissement ganglionnaire dans 65 % des cas. Une recidive biologique survenait dans 68 % des cas, apres un delai median de 11 mois [2-90]. Une recidive morphologique etait notee chez 42 % des malades, de localisation ganglionnaire (1/3) ou hepatique (2/3), apres un delai median de 21 mois [4-172]. Tous ces patients ont pu recevoir un 2eme traitement (chirurgie, chimiotherapie ou chimioembolisation intra-arterielle hepatique). Le delai median entre la recidive biologique et la recidive morphologique etait de 25 mois [0-171]. La survie sans recidive a 1 et 5 ans etait respectivement de 86 % et 51 %. La survie globale a 1 et 5 ans etait respectivement de 100 % et 82 %. Les facteurs pronostiques de survie sans recidive etaient la taillexa0>xa020 mm (Pxa0=xa00,001) et la localisation pancreatique (Pxa0=xa00,05) de la lesion primitive. Conclusion 1) la survie apres exerese du gastrinome est excellente meme si une recidive survient chez pres d’1 malade sur 2 ; 2) 65 % des gastrinomes sont d’emblee N+ soulignant l’interet du curage ganglionnaire initial ; 3) la recidive biologique doit etre recherchee car elle est frequente (68 %), devancant la recidive morphologique de 25 mois en mediane et imposant la reprise d’un traitement par IPP pour prevenir les complications ulcereuses ; 4) les facteurs pronostiques de survie sans recidive sont la taille et la localisation pancreatique de la tumeur primitive.